Capecitabin ist ein Chemotherapeutikum zur Behandlung von metastasierendem Brust- und Darmkrebs. Capecitabin ist ein Prodrug, das im Tumor enzymatisch zu Fluorouracil, einem Antimetabolit, umgewandelt wird, wo es die DNA-Synthese hemmt und das Wachstum von Tumorgewebe verlangsamt.
Anwendung
Der Antimetabolit Capecitabin wird angewendet:
- zur adjuvanten Behandlung von Patienten nach Operation eines Kolonkarzinoms im Stadium III (Dukes Stadium C)
- zur Behandlung des metastasierten Kolorektalkarzinoms
- in Kombination mit einem platinhaltigen Anwendungsschema als First-line-Therapie des fortgeschrittenen Magenkarzinoms
- in Kombination mit Docetaxel zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom nach Versagen einer zytotoxischen Chemotherapie; Eine frühere Behandlung sollte ein Anthracyclin enthalten haben
- als Monotherapie zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom, bei denen eine Therapie mit Taxanen und Anthracyclinen versagt hat oder eine weitere Anthracyclin-Behandlung nicht angezeigt ist
Wirkmechanismus
Capecitabin ist ein Prodrug, das durch die Thymidin-Phosphorylase, ein Enzym, das in vielen Tumoren in höheren Konzentrationen vorkommt als in normalem Gewebe oder Plasma, selektiv zu seinem zytotoxischen Anteil, Fluorouracil, aktiviert wird. Fluorouracil wird in normalen und Tumorzellen weiter zu zwei aktiven Metaboliten metabolisiert, 5-Fluor-2'-Desoxyuridin-5'-Monophosphat (FdUMP) und 5-Fluoruridintriphosphat (FUTP).
Diese Metaboliten verursachen Zellschädigungen durch zwei verschiedene Mechanismen:
- Erstens binden FdUMP und der Folat-Cofaktor N5-10-Methylentetrahydrofolat an Thymidylat-Synthase (TS) und bildet einen kovalent gebundenen ternären Komplex. Diese Bindung hemmt die Bildung von Thymidylat aus 2'-Desaxyuridylat. Thymidylat ist der notwendige Vorläufer von Thymidintriphosphat, das für die Synthese von DNA essenziell ist, daher kann ein Mangel an dieser Verbindung die Zellteilung hemmen.
- Zweitens können nukleare Transkriptionsenzyme während der Synthese von RNA fälschlicherweise FUTP anstelle von Uridintriphosphat (UTP) einbauen. Dieser Stoffwechselfehler kann die RNA-Verarbeitung und Proteinsynthese durch die Produktion "betrügerischer RNA" stören.
Pharmakokinetik
Capecitabin ist leicht resorbierbar durch den Magen-Darm-Trakt (~70%) und bindet < 60% hauptsächlich an Albumin. Capecitabin wird durch Thymidinphosphorylase zu Fluoruracil metabolisiert und seine Metaboliten überwiegend im Urin ausgeschieden; 95,5% der verabreichten Capecitabin-Dosis werden im Urin wiedergefunden. Die fäkale Ausscheidung ist minimal (2,6%). Der Hauptmetabolit, der im Urin ausgeschieden wird, ist FBAL, das 57% der verabreichten Dosis ausmacht. Etwa 3% der verabreichten Dosis werden als unveränderter Wirkstoff im Urin wiedergefunden. Die Halbwertszeit beträgt für Capecitabin und seine Metaboliten 45-60 Minuten.
Dosierung
Die empfohlene Anfangsdosis von Capecitabin als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung des Kolonkarzinoms, zur Behandlung des metastasierten Kolorektalkarzinoms oder zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Mammakarzinoms beträgt 1.250 mg/m2 zweimal täglich (morgens und abends; entsprechend einer gesamten Tagesdosis von 2.500 mg/m2 ) über 14 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Therapiepause. Als Dauer der adjuvanten Behandlung von Patienten mit einem Kolonkarzinom im Stadium III werden insgesamt 6 Monate empfohlen.
In der Kombinationstherapie sollte die empfohlene Anfangsdosis von Capecitabin im Falle einer zweimal täglichen Einnahme über 14 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Therapiepause, auf 800 bis 1.000 mg/m2 reduziert werden. Im Falle einer fortdauernden Einnahme sollte die Anfangsdosis vonCapecitabin auf 625 mg/m2 zweimal täglich reduziert werden. Bei Kombination mit Irinotecan beträgt die empfohlene Anfangsdosis 800 mg/m² bei einer zweimal täglichen Einnahme über 14 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Therapiepause kombiniert mit 200 mg/m² Irinotecan an Tag 1.
Der Einschluss von Bevacizumab in die Kombinationstherapie hat keinen Einfluss auf die Capecitabin-Anfangsdosis. Bei Patienten, die die Capecitabin-Cisplatin-Kombination erhalten sollen,
wird vor der Cisplatin-Gabe entsprechend der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Cisplatin eine Prämedikation zur Aufrechterhaltung einer ausreichenden Hydratation und Antiemese begonnen.
Bei Patienten, die eine Capecitabin-Oxaliplatin-Kombination erhalten sollen, wird eine antiemetische Prämedikation entsprechend der Zusammenfassung der Merkmale von Oxaliplatin empfohlen.
Die empfohlene Behandlungsdauer der adjuvanten Therapie von Patienten mit Kolonkarzinom im Stadium III beträgt 6 Monate.
In der Kombinationstherapie mit Docetaxel zur Behandlung des Mammakarzinoms beträgt die empfohlene Anfangsdosis von Capecitabin 1.250 mg/m2 zweimal täglich über 14 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Therapiepause, kombiniert mit 75 mg/m2 Docetaxel als einstündige intravenöse Infusion alle drei Wochen. Für Patientinnen, die die Kombinationstherapie aus Capecitabin und Docetaxel erhalten, sollte vor der Gabe von Docetaxel, entsprechend der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Docetaxel, eine Prämedikation mit einem oralen Kortikosteroid, wie z. B. Dexamethason, erfolgen.
Nebenwirkungen
Die am häufigsten berichteten und/oder klinisch relevanten Nebenwirkungen, die mit einer Capecitabin-Behandlung zusammenhängen, sind:
- Gastrointestinale Störungen (insbesondere Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Stomatitis)
- Hand-Fuß-Syndrom (palmoplantare Erythrodysästhesie)
- Abgeschlagenheit
- Asthenie
- Anorexie
- Kardiotoxizität
- erhöhte Nierenfehlfunktion bei Patienten mit vorbestehender eingeschränkter Nierenfunktion
- Thrombose/Embolie
Wechselwirkungen
Folgende Wechselwirkungen sind bei der Behandlung mit Capecitabin zu beachten:
- Brivudin: Es wurde eine klinisch signifikante Wechselwirkung zwischen Brivudin und Fluoropyrimidinen (z. B. Capecitabin, 5-Fluorouracil, Tegafur) beschrieben, die auf einer Hemmung der Dihydropyrimidin-Dehydrogenase durch Brivudin beruht. Diese Wechselwirkung, die zu einer erhöhten Fluoropyrimidin-Toxizität führt, ist potenziell tödlich. Daher darf Brivudin nicht zusammen mit Capecitabin angewendet werden. Nach dem Ende einer Behandlung mit Brivudin muss mindestens vier Wochen gewartet werden, bevor die Therapie mit Capecitabin begonnen werden darf. Mit der Behandlung mit Brivudin kann 24 Stunden nach der letzten Dosis Capecitabin begonnen werden.
- Substrate von Cytochrom P-450 2C9: Mit Ausnahme von Warfarin wurden keine formalen Wechselwirkungsstudien zwischen Capecitabin und anderen CYP2C9-Substraten durchgeführt. Bei gleichzeitiger Anwendung von Capecitabin mit 2C9-Substraten, wie z. B. Phenytoin, ist Vorsicht geboten.
- Cumarin-Antikoagulanzien und deren Derivate: Veränderte Koagulationsparameter und/oder Blutungen wurden berichtet. Diese Reaktionen traten innerhalb weniger Tage und bis zu mehreren Monaten nach Beginn der Therapie mit Capecitabin auf, und, in wenigen Fällen, bis zu einem Monat nach Absetzen von Capecitabin.
- Phenytoin: Erhöhte Phenytoin-Plasmakonzentrationen möglich, die vereinzelt zu Symptomen einer Phenytoinvergiftung führen können.
- Folinsäure/Folsäure: Folinsäure hat einen Einfluss auf die Pharmakodynamik von Capecitabin, dessen Toxizität durch Folinsäure erhöht werden kann: Die maximale verträgliche Dosis (MTD) lag bei alleiniger Gabe von Capecitabin in der intermittierenden Dosierung bei 3.000 mg/m2/Tag; sie betrug hingegen nur 2.000 mg/m2/Tag bei kombinierter Gabe von Capecitabin und Folinsäure (zweimal täglich 30 mg oral).
- Antazida (Aluminiumhydroxid- und Magnesiumhydroxid-haltigen Antazida): leichter Anstieg der Plasmakonzentration von Capecitabin sowie eines Metaboliten (5’-DFCR); es wurde keine Auswirkung auf die 3 Hauptmetaboliten (5’-DFUR, 5-FU und FBAL) beobachtet.
- Allopurinol: Für 5-FU wurden Wechselwirkungen mit Allopurinol beobachtet; mit möglicher verminderter Wirksamkeit von 5-FU. Die gleichzeitige Anwendung von Allopurinol und Capecitabin sollte vermieden werden.
- Interferon alfa: Die maximale verträgliche Dosis von Capecitabin betrug bei einer Kombination mit Interferon alfa-2a (3 Mio. I.E./m2 täglich) 2.000 mg/m2 täglich, verglichen mit 3.000 mg/m2 täglich bei alleiniger Gabe von Capecitabin.
- Strahlentherapie: Die maximale verträgliche Dosis von Capecitabin beträgt in der Monotherapie mit dem intermittierenden Behandlungsschema 3.000 mg/m2 täglich. Demgegenüber beträgt die maximale verträgliche Dosis von Capecitabin bei Kombination mit einer Strahlentherapie beim Rektumkarzinom 2.000 mg/m2 täglich, unter Anwendung entweder eines kontinuierlichen Behandlungsschemas oder einer täglichen Gabe von Montag bis Freitag während einer 6-wöchigen Strahlentherapie.
- Oxaliplatin: Bei Anwendung von Capecitabin in Kombination mit Oxaliplatin oder Oxaliplatin/Bevacizumab traten keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Bioverfügbarkeit von Capecitabin oder dessen Metaboliten bzw. von freiem oder gesamtem Platin auf.
- Bevacizumab: Bevacizumab hatte keine klinisch signifikanten Wirkungen auf die pharmakokinetischen Parameter von Capecitabin oder dessen Metaboliten in Gegenwart von Oxaliplatin.
- Wechselwirkung mit Nahrung: In sämtlichen klinischen Studien wurden die Patienten angewiesen, Capecitabin innerhalb von 30 Minuten nach einer Mahlzeit einzunehmen. Da die momentanen Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten auf der Einnahme mit Nahrung basieren, wird die Einnahme von Capecitabin mit Nahrung empfohlen. Eine Einnahme zusammen mit Nahrung verringert die Resorptionsrate von Capecitabin
Kontraindikationen
Capecitabin darf nicht angewendet werden bei:
- schwerwiegenden und unerwarteten Reaktionen bei Vorbehandlung mit Fluoropyrimidinen
- Überempfindlichkeit gegen Capecitabin oder gegen Fluorouracil
- bekanntem vollständigen Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-(DPD)-Mangel
- Schwangerschaft und Stillzeit
- schwerer Leukopenie, Neutropenie oder Thrombozytopenie
- schwerer Leberfunktionsstörung
- schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min)
- kürzliche oder gleichzeitiger Behandlung mit Brivudin
Schwangerschaft
Da davon auszugehen ist, dass die Verabreichung von Capecitabin während der Schwangerschaft zur Schädigung des Feten führen kann, ist Capecitabin während der Schwangerschaft kontraindiziert.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt ob Capecitabin in die Muttermilch übertritt. Bei laktierenden Mäusen wurden relevante Mengen an Capecitabin und seinen Metaboliten in der Milch gefunden. Da das Gefährdungspotenzial für den gestillten Säugling nicht bekannt ist, sollte während einer Behandlung mit Capecitabin und für zwei Wochen nach der letzten Dosis nicht gestillt werden.
Verkehrstüchtigkeit
Da es unter der Anwendung von Capecitabin zu Schwindel, Müdigkeit und Übelkeit kommen kann, hat der Wirkstoff geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum
Bedienen von Maschinen.
Alternativen
Weitere Pyrimidin-Analoga sind:
- Azacitidin
- Cytarabin
- Decitabin
- Fluorouracil
- Gemcitabin
- Tegafur