Xeloda - Zusammengefasste Informationen | Info Patient (2024)

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Xeloda 150mg Filmtabletten

Xeloda 500mg Filmtabletten

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Xeloda 150mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 150mg Capecitabin

Xeloda 500mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 500mg Capecitabin

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Xeloda 150mg Filmtabletten

Jede 150mg Filmtablette enthält 15,6mg Lactose.

Xeloda 500mg Filmtabletten

Jede 500mg Filmtablette enthält 52mg Lactose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt6.1.

3. darreichungsform

Filmtablette

Xeloda 150mg Filmtabletten

Die Filmtabletten sind helle pfirsichfarbene, bikonvexe, längliche Tabletten mit dem Aufdruck „150“ auf der einen und „Xeloda“ auf der anderenSeite.

Xeloda 500mg Filmtabletten

Die Filmtabletten sind pfirsichfarbene, bikonvexe, längliche Tabletten mit dem Aufdruck „500“ auf der einen und „Xeloda“ auf der anderenSeite.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Xeloda wird angewendet:

– zur adjuvanten Behandlung von Patienten nach Operation eines Kolonkarzinoms im Stadium III (Dukes Stadium C) (siehe Abschnitt5.1).

– zur Behandlung des metastasierten Kolorektalkarzinoms (siehe Abschnitt5.1).

– in Kombination mit einem platinhaltigen Anwendungsschema als First-line -Therapie des fortgeschrittenen Magenkarzinoms (siehe Abschnitt5.1).

– in Kombination mit Docetaxel (siehe Abschnitt 5.1) zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom nach Versagen einer zytotoxischen Chemotherapie. Eine frühere Behandlung sollte ein Anthracyclin enthaltenhaben.

– als Monotherapie zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom, bei denen eine Therapie mit Taxanen und Anthracyclinen versagt hat oder eine weitere Anthracyclinbe­handlung nicht angezeigtist.

4.2 dosierung und art der anwendung

Xeloda sollte ausschließlich von einem entsprechend qualifizierten Arzt verordnet werden, der Erfahrung in der Anwendung antineoplastischer Arzneimittel besitzt. Eine sorgfältige Überwachung aller Patienten ist während des ersten Behandlungszyklus empfohlen.

Bei einem Fortschreiten der Erkrankung oder beim Auftreten nicht mehr tolerierbarer Nebenwirkungen soll die Behandlung abgebrochen werden. Berechnungen für die Standarddosierung und für reduzierte Dosierungen entsprechend der Körperoberfläche werden für Xeloda Anfangsdosierungen von 1.250mg/m2 und 1.000mg/m2 in den Tabellen 1bzw. 2dargestellt.

Dosierung

Dosierungsempfeh­lung (siehe Abschnitt 5.1):

Monotherapie

Kolon-, Kolorektal- und Mammakarzinom

Die empfohlene Anfangsdosis von Capecitabin als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung des Kolonkarzinoms, zur Behandlung des metastasierten Kolorektalkarzinoms oder zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Mammakarzinoms beträgt 1.250mg/m2 zweimal täglich (morgens und abends; entsprechend einer gesamten Tagesdosis von 2.500mg/m2) über 14Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Therapiepause. Als Dauer der adjuvanten Behandlung von Patienten mit einem Kolonkarzinom im Stadium III werden insgesamt 6Monate empfohlen.

Kombinationsthe­rapie

Kolon-, Kolorektal- und Magenkarzinom

In der Kombinationsthe­rapie sollte die empfohlene Anfangsdosis von Capecitabin im Falle einer zweimal täglichen Einnahme über 14Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Therapiepause, auf 800– 1.000mg/m2 reduziert werden. Im Falle einer fortdauernden Einnahme sollte die Anfangsdosis von Xeloda auf 625mg/m2 zweimal täglich reduziert werden (siehe Abschnitt 5.1). Bei Kombination mit Irinotecan beträgt die empfohlene Anfangsdosis 800mg/m2 bei einer zweimal täglichen Einnahme über 14Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Therapiepause kombiniert mit 200mg/m2 Irinotecan an Tag 1.Der Einschluss von Bevacizumab in die Kombinationsthe­rapie hat keinen Einfluss auf die Capecitabin-Anfangsdosis. Bei Patienten, die die Capecitabin-Cisplatin-Kombination erhalten sollen, wird vor der Cisplatin-Gabe entsprechend der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Cisplatin eine Prämedikation zur Aufrechterhaltung einer ausreichenden Hydratation und Antiemese begonnen. Bei Patienten, die die Capecitabin-Oxaliplatin-Kombination erhalten sollen, wird eine antiemetische Prämedikation entsprechend der Zusammenfassung der Merkmale von Oxaliplatin empfohlen. Die empfohlene Behandlungsdauer der adjuvanten Therapie von Patienten mit Kolonkarzinom im Stadium III beträgt 6Monate.

Mammakarzinom

In der Kombinationsthe­rapie mit Docetaxel beträgt die empfohlene Anfangsdosis von Capecitabin 1.250mg/m2 zweimal täglich über 14Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Therapiepause, kombiniert mit 75mg/m2 Docetaxel als einstündige intravenöse Infusion alle drei Wochen. Für Patienten, die die Kombinationsthe­rapie aus Capecitabin und Docetaxel erhalten, sollte vor der Gabe von Docetaxel, entsprechend der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Docetaxel, eine Prämedikation mit einem oralen Kortikosteroid, wie z. B. Dexamethason, erfolgen.

Xeloda Dosisberechnungen

Tabelle 1: Berechnung der Standarddosierung sowie von reduzierten Dosierungen entsprechend der Körperoberfläche für eine Capecitabin-Anfangsdosierung von 1.250mg/m2

Tabelle 2: Berechnung der Standarddosierung sowie von reduzierten Dosierungen entsprechend der Körperoberfläche für eine Capecitabin-Anfangsdosierung von 1.000mg/m2

Dosisanpassung im Verlauf der Behandlung:

Allgemeines

Die Nebenwirkungen von Capecitabin können durch symptomatische Behandlung und/oder eine Änderung der Dosierung (Unterbrechung der Behandlung oder Dosisreduzierung) beherrscht werden. Wenn die Dosis reduziert wurde, sollte sie zu einem späteren Zeitpunkt nicht mehr erhöht werden. Bei Unverträglichke­iten, die sich nach der Beurteilung des behandelnden Arztes wahrscheinlich nicht schwerwiegend oder lebensbedrohend ausprägen werden, wie z. B. Alopezie, Geschmacksverände­rungen oder Nagelstörungen, kann die Behandlung unter Beibehaltung der selben Dosierung ohne Dosisreduktion oder Unterbrechung der Behandlung fortgesetzt werden. Patienten, die Capecitabin einnehmen, sollen über die Notwendigkeit unterrichtet werden, die Behandlung sofort zu unterbrechen, wenn Nebenwirkungen mäßiger oder schwerer Ausprägung auftreten. Wenn eine Einnahme von Capecitabin aufgrund von Nebenwirkungen ausgelassen wurde, soll sie nicht ersetzt werden. Je nach Schweregrad der Nebenwirkungen werden folgende Dosismodifikationen empfohlen:

Tabelle 3: Übersicht zur Capecitabin-Dosisreduktion (3– wöchiger Therapiezyklus oder fortdauernde Behandlung)

*Entsprechend der Common Toxicity Criteria (Version 1) der National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CTG) oder der Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) des Cancer Therapy Evaluation Program des US National Cancer Institute, Version 4.0.Zu Hand-Fuß-Syndrom und Hyperbilirubinämie siehe Abschnitt4.4.

Hämatologie

Patienten mit Ausgangswerten einer Neutrophilenzahl von < 1,5×109/l und/oder Ausgangswerten einer Thrombozytenzahl < 100×109/l dürfen nicht mit Capecitabin behandelt werden. Wenn ungeplante Laboruntersuchungen während eines Therapiezyklus einen Abfall der Neutrophilenzahl unter 1,0×109/l oder der Plättchenzahl unter 75×109/l zeigen, muss die Capecitabin-Behandlung unterbrochen werden.

Dosismodifika­tionen aufgrund von Nebenwirkungen bei Anwendung von Capecitabin als 3-wöchiger Therapiezyklus in Kombination mit anderen Arzneimitteln

Dosismodifikationen aufgrund von Nebenwirkungen bei Anwendung von Capecitabin als 3-wöchiger Therapiezyklus in Kombination mit anderen Arzneimitteln sollten entsprechend Tabelle 3 (siehe oben) und den jeweiligen Zusammenfassungen der Merkmale des Arzneimittels der anderen Arzneimittel vorgenommen werden.

Wenn zu Beginn eines Therapiezyklus ein späterer Behandlungsbeginn mit entweder Capecitabin oder dem (den) anderen Arzneimittel(n) angezeigt ist, sollten jegliche Therapien solange ausgesetzt werden, bis die Voraussetzungen für die Wiederaufnahme der Behandlung mit allen Arzneimitteln erfülltsind.

Wenn während eines Therapiezyklus Nebenwirkungen auftreten, die nach Ansicht des behandelnden Arztes nicht durch Capecitabin verursacht sind, sollte Capecitabin weiterhin gegeben und die Dosierung des anderen Arzneimittels gemäß der entsprechenden Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels angepasst werden.

Wenn das (die) andere(n) Arzneimittel endgültig abgesetzt werden muss (müssen), kann die Behandlung mit Capecitabin wieder aufgenommen werden, wenn die Voraussetzungen hierfür erfülltsind.

Dieser Hinweis ist für alle Indikationen und für alle speziellen Patientenpopu­lationen gültig.

Dosismodifika­tionen aufgrund von Nebenwirkungen bei fortdauernder Anwendung von Capecitabin in Kombination mit anderen Arzneimitteln

Dosismodifikationen aufgrund von Nebenwirkungen bei fortdauernder Anwendung von Capecitabin in Kombination mit anderen Arzneimitteln sollten entsprechend Tabelle 3 (siehe oben) und den jeweiligen Zusammenfassungen der Merkmale des Arzneimittels der anderen Arzneimittel vorgenommen werden.

Dosisanpassung bei bestimmten Patientengruppen

Leberfunktion­sstörung

Für eine Dosierungsempfeh­lung bei Patienten mit Leberfunktion­sstörung liegen keine ausreichenden Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit vor. Es liegen keine Informationen zu Leberfunktion­sstörungen bei Zirrhose oder Hepatitisvor.

Nierenfunktion­sstörung

Capecitabin ist bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion kontraindiziert (Ausgangswert der Kreatinin-Clearance bei Therapiebeginn < 30ml/min [co*ckroft und Gault]). Die Häufigkeit von Nebenwirkungen vom Grad 3oder 4ist bei Patienten mit einer mäßigen Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Ausgangswert der Kreatinin-Clearance bei Therapiebeginn 30– 50ml/min) gegenüber der Gesamtbevölkerung erhöht. Bei Patienten mit einer mäßigen Beeinträchtigung der Nierenfunktion bei Therapiebeginn wird eine Dosisreduktion auf 75% der 1.250-mg/m2-Startdosis empfohlen. Bei Patienten mit einer mäßigen Beeinträchtigung der Nierenfunktion bei Therapiebeginn und einer Startdosis von 1.000mg/m2 ist keine Dosisreduktion erforderlich. Bei Patienten mit einer leichten Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Ausgangswert der Kreatinin-Clearance bei Therapiebeginn 51– 80ml/min) wird keine Dosisanpassung empfohlen. Eine sorgfältige Überwachung und sofortige Behandlungsun­terbrechung wird empfohlen, wenn der Patient ein unerwünschtes Ereignis vom Grad 2, 3oder 4entwickelt, gefolgt von einer Dosisanpassung wie in Tabelle 3angeführt. Wenn die berechnete Kreatinin-Clearance während der Behandlung unter 30ml/min abfällt, muss Xeloda abgesetzt werden. Die Empfehlungen zur Dosisanpassung bei eingeschränkter Nierenfunktion gelten gleichermaßen für die Monotherapie wie für die Kombinationsthe­rapie (siehe auch den untenstehenden Abschnitt „Ältere Patienten“).

Ältere Patienten

Eine Anpassung der Anfangsdosis ist während der Capecitabin Monotherapie nicht erforderlich.

Jedoch scheinen die Nebenwirkungen der Schweregrade 3oder 4bei älteren Patienten (> 60Jahre) häufiger zu sein als bei jüngeren.

Bei Anwendung von Capecitabin in Kombination mit anderen Arzneimitteln erlitten ältere Patienten (> 65Jahre) mehr Nebenwirkungen der Schweregrade 3und 4– einschließlich solcher, die zu einem Absetzen der Therapie führten– als jüngere Patienten. Eine sorgfältige Überwachung von Patienten ab 60Jahren wird empfohlen.

- bei kombination mit docetaxel: bei patienten, die 60 jahre oder älter waren, wurde eine zunahme der behandlungsbedingten nebenwirkungen vom grad 3 oder 4 und der behandlungsbedingten schwerwiegenden nebenwirkungen beobachtet (siehe abschnitt 5.1). für patienten, die 60 jahre oder älter sind, wird eine reduzierung der anfangsdosis von capecitabin auf 75 % (950 mg/m2 zweimal täglich) empfohlen. wenn bei patienten ab 60 jahren, die mit einer reduzierten capecitabin anfangsdosis in kombination mit docetaxel behandelt werden, keine nebenwirkungen beobachtet werden, kann die capecitabin dosis vorsichtig auf 1.250 mg/m2 zweimal täglich erhöht werden.

Kinder und Jugendliche

Es gibt in den Anwendungsgebieten Kolon-, Kolorektal-, Magen- und Mammakarzinom keinen relevanten Nutzen von Capecitabin bei Kindern und Jugendlichen.

Art der Anwendung

Die Xeloda Tabletten sollten innerhalb von 30Minuten nach einer Mahlzeit mit Wasser eingenommen und im Ganzen geschluckt werden.

Die Xeloda Tabletten sollten nicht zerdrückt oder durchgeschnitten werden.

4.3 gegenanzeigen

Schwerwiegende und unerwartete Reaktionen bei Vorbehandlung mit Fluoropyrimidinen, Überempfindlichkeit gegen Capecitabin oder einen der in Abschnitt 6.1genannten sonstigen Bestandteile oder gegen Fluorouracil, Bekannter, vollständiger Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-(DPD)-Mangel

(siehe Abschnitt 4.4),

Schwangerschaft und Stillzeit, schwere Leukopenie, Neutropenie oder Thrombozytopenie, schwere Leberfunktion­sstörung, schwere Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance < 30ml/min), Kürzliche oder gleichzeitige Behandlung mit Brivudin (siehe Abschnitte 4.4und 4.5zu Arzneimittelwechsel­wirkungen), Wenn für eines der Arzneimittel der Kombinationsthe­rapie Gegenanzeigen vorliegen, darf dieses Arzneimittel nicht angewendet werden.

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Dosislimitierende Nebenwirkungen

Zu den dosislimitierenden Nebenwirkungen gehören Diarrhö, Bauchschmerzen, Übelkeit, Mundschleimhau­tentzündung sowie das Hand-Fuß-Syndrom (Hand-Fuß-Hautreaktion, palmoplantare Erythrodysästhe­sie). Die meisten Nebenwirkungen sind reversibel und erfordern kein endgültiges Abbrechen der Therapie, obwohl die Dosierung möglicherweise unterbrochen oder reduziert werdenmuss.

Diarrhö : Patienten mit schwerer Diarrhö sollen sorgfältig überwacht und im Falle einer Dehydrierung mit Flüssigkeit und einem Elektrolytersatz versorgt werden. Es kann eine Therapie mit Standard-Antidiarrhoica (z. B. Loperamid) erfolgen. NCIC CTC Grad 2Diarrhö wird definiert als eine Erhöhung auf 4bis 6Stuhlgänge pro Tag oder als nächtlicher Stuhlgang, Grad 3Diarrhö alseine

Erhöhung auf 7bis 9Stuhlgänge pro Tag oder Inkontinenz und Malabsorbtion, und Grad 4als eine Erhöhung auf > 10Stuhlgänge pro Tag oder überwiegend blutige Diarrhö oder die Notwendigkeit einer parenteralen Ernährung. Erforderlichenfalls muss die Dosis angepasst werden (siehe Abschnitt4.2).

Dehydrierung : Eine Dehydrierung muss vermieden oder bei ihrem Beginn ausgeglichen werden. Patienten mit Gewichtsverlust, Asthenie, Übelkeit, Erbrechen oder Durchfall können schnell dehydrieren. Eine Dehydrierung kann zu akutem Nierenversagen führen, insbesondere bei Patienten mit vorbestehender Nierenfunktion­sstörung oder bei gleichzeitiger Anwendung von Capecitabin und Arzneimitteln mit bekannter Nephrotoxizität. Akutes Nierenversagen infolge einer Dehydrierung kann potenziell tödlich sein. Bei Auftreten einer Dehydrierung vom Grad 2oder höher muss die Capecitabin Behandlung sofort unterbrochen und die Dehydrierung ausgeglichen werden. Die Behandlung darf erst wieder aufgenommen werden, wenn der Patient rehydriert ist und die etwaigen Ursachen der Dehydrierung beseitigt wurden oder unter Kontrolle sind. Erforderlichenfalls müssen Dosisanpassungen gemäß dem zugrunde liegenden unerwünschten Ereignis erfolgen (siehe Abschnitt4.2).

Hand-Fuß-Syndrom : Hand-Fuß-Syndrom (auch als Hand-Fuß-Hautreaktion oder palmoplantare Erythrodysästhesie oder durch Chemotherapie induziertes akrales Erythem bekannt): Grad 1HandFuß-Syndrom wird definiert durch Taubheitsgefühl, Dysästhesie/Parästhe­sie, Kribbeln, schmerzlose Schwellungen oder Erythem der Hände und/oder Füße und/oder Beschwerden, die den Alltag nicht beeinträchtigen.

Grad 2Hand-Fuß-Syndrom wird definiert durch schmerzhaftes Erythem und Schwellung der Hände und/oder Füße und/oder Beschwerden, die die Aktivitäten des Patienten im täglichen Leben beeinträchtigen.

Grad 3Hand-Fuß-Syndrom wird definiert durch feuchte Abschuppungen, Geschwürbildung, Blasenbildung und starke Schmerzen an den Händen und/oder Füßen und/oder starke Beschwerden, die es für den Patienten unmöglich machen zu arbeiten oder Aktivitäten des täglichen Lebens auszuführen. Ein persistierendes oder schweres Hand-Fuß-Syndrom (Grad 2und höher) kann letztendlich zu einem Verlust der Fingerabdrücke führen, was die Identifizierung der Patienten beeinträchtigen kann. Falls ein Grad 2oder 3Hand-Fuß-Syndrom auftritt, soll die Verabreichung von Capecitabin unterbrochen werden, bis die Beschwerden verschwinden oder die Intensität sich auf Grad 1vermindert. Die Capecitabin Dosis soll nach einem Grad 3Hand-Fuß-Syndrom reduziert werden. Bei Anwendung von Capecitabin in Kombination mit Cisplatin wird die Gabe von Vitamin B6 (Pyridoxin) zur symptomatischen oder sekundär-prophylaktischen Behandlung des Hand-FußSyndroms nicht empfohlen, da eine Abnahme der Wirksamkeit von Cisplatin durch Vitamin B6 in der Literatur beschrieben ist. Es gibt einige Hinweise auf die Wirksamkeit von Dexpanthenol in der Prophylaxe des Hand-Fuß-Syndroms bei Patienten, die mit Xeloda behandelt werden.

Kardiotoxizität : Kardiotoxizität, die Myokardinfarkt, Angina pectoris, Arrhythmie, kardiogenen Schock, plötzlichen Herztod und Veränderungen im EKG umfasst, wurde mit der Therapie mit fluorierten Pyrimidinen in Verbindung gebracht (einschließlich sehr seltene Fälle von QT-Zeit-Verlängerung). Diese Nebenwirkungen können bei Patienten mit einer Erkrankung der Herzkranzgefäße in der Vorgeschichte häufiger auftreten. Herzrhythmusstörun­gen (einschließlich Kammerflimmern, Torsades de pointes und Bradykardie), Angina pectoris, Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz und Kardiomyopathie sind bei Patienten beobachtet worden, die Capecitabin erhalten haben. Die Anwendung bei Patienten, aus deren Vorgeschichte schwere Herzerkrankungen, Arrhythmien und Angina pectoris bekannt sind, darf nur mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt4.8).

Hypo- oder Hyperkalzämie : Über Hypo- oder Hyperkalzämie wurde während der Behandlung mit Capecitabin berichtet. Bei Patienten mit vorbestehender Hypo- oder Hyperkalzämie ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt4.8).

Erkrankungen des zentralen oder peripheren Nervensystems : Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Erkrankungen des zentralen oder peripheren Nervensystems, z. B. Hirnmetastasen oder Neuropathie (siehe Abschnitt4.8).

Diabetes mellitus oder Störungen im Elektrolythaushalt : Vorsicht ist auch geboten bei Patienten mit Diabetes mellitus oder Störungen im Elektrolythaushalt, da sich diese während der Behandlung mit Capecitabin verschlechtern können.

Antikoagulation mit Kumarin-Derivaten : In einer Interaktionsstudie, in der eine Einzeldosis von Warfarin verabreicht wurde, wurde eine signifikante Zunahme der mittleren AUC von S-Warfarin um 57% beobachtet. Dieses Ergebnis legt eine Wechselwirkung, wahrscheinlich aufgrund einer Hemmung des Isoenzyms Cytochrom P450 2C9 durch Capecitabin, nahe. Bei Patienten, die gleichzeitig Capecitabin und eine gerinnungshemmende Behandlung mit oralen Kumarin-Derivaten erhalten, sollte die Blutgerinnung (Prothrombinratio [INR] oder Prothrombinzeit) engmaschig überwacht und die Dosis des Antikoagulans entsprechend angepasst werden (siehe Abschnitt4.5).

Brivudin : Brivudin darf nicht zusammen mit Capecitabin angewendet werden. Todesfälle in Folge dieser Arzneimittelwechsel­wirkung wurden berichtet. Nach dem Ende einer Behandlung mit Brivudin und vor dem Beginn einer Therapie mit Capecitabin bedarf es einer Wartezeit von mindestens 4Wochen. Mit der Behandlung mit Brivudin kann 24Stunden nach der letzten Dosis Capecitabin begonnen werden (siehe Abschnitte 4.3und 4.5). Für den Fall einer versehentlichen Gabe von Brivudin bei Patienten, die mit Capecitabin behandelt werden, müssen wirksame Maßnahmen ergriffen werden, um die Toxizität von Capecitabin zu reduzieren. Eine sofortige Einweisung ins Krankenhaus wird empfohlen. Es sollten alle Maßnahmen ergriffen werden, um systemischen Infektionen und einer Dehydrierung vorzubeugen.

Leberfunktion­sstörung : Da Daten zur Verträglichkeit und Wirksamkeit bei Patienten mit Leberschäden fehlen, sollte die Anwendung von Capecitabin bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktion­sstörung sorgfältig überwacht werden, unabhängig vom Vorhandensein von Lebermetastasen. Die Gabe von Capecitabin sollte unterbrochen werden, wenn behandlungsbedingte Erhöhungen des Bilirubinwertes von > 3,0-mal der oberen Grenze des Normalbereiches (ULN) oder behandlungsbedingte Erhöhungen der hepatischen Aminotransferasen (ALT, AST) von 2,5-mal der oberen Grenze des Normalbereiches (ULN) auftreten. Die Behandlung mit Capecitabin als Monotherapie kann wieder aufgenommen werden, wenn der Bilirubinwert auf < 3,0x ULN abnimmt bzw. die Werte für die hepatischen Aminotransferasen auf < 2,5x ULN abnehmen.

Nierenfunktion­sstörung : Die Häufigkeit von Nebenwirkungen vom Grad 3oder 4ist bei Patienten mit einer mäßigen Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30– 50ml/min) gegenüber der Gesamtbevölkerung erhöht (siehe Abschnitt 4.2und4.3).

Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-(DPD)-Mangel:

Die DPD-Aktivität ist im Katabolismus von 5-Fluorouracil geschwindigke­itsbestimmend (siehe Abschnitt 5.2). Patienten mit DPD-Mangel haben daher ein erhöhtes Risiko für fluoropyrimidin­bedingte Toxizität, wie z. B. Stomatitis, Diarrhö, Schleimhauten­tzündung, Neutropenie und Neurotoxizität.

Eine durch DPD-Mangel bedingte Toxizität tritt gewöhnlich während des ersten Behandlungszyklus oder nach einer Dosiserhöhungauf.

Vollständiger DPD-Mangel

Ein vollständiger DPD-Mangel ist selten (0,01– 0,5% der Kaukasier). Patienten mit vollständigem DPD-Mangel haben ein hohes Risiko für lebensbedrohliche oder tödliche Toxizität und dürfen nicht mit Xeloda behandelt werden (siehe Abschnitt4.3).

Partieller DPD-Mangel

Ein partieller DPD-Mangel betrifft schätzungsweise 3– 9% der kaukasischen Bevölkerung. Patienten mit partiellem DPD-Mangel haben ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende und potenziell lebensbedrohliche Toxizität. Es sollte eine reduzierte Anfangsdosis in Betracht gezogen werden, um diese Toxizität zu begrenzen. Ein DPD-Mangel ist als ein Parameter zu betrachten, der in Verbindung mit anderen Routinemaßnahmen für eine Dosisreduktion zu berücksichtigen ist. Eine Reduzierung der Anfangsdosis kann die Wirksamkeit der Behandlung beeinflussen. Wenn keine schwerwiegende Toxizität vorliegt, können die nachfolgenden Dosen unter engmaschiger Überwachung erhöht werden.

Untersuchungen auf DPD-Mangel

Es wird empfohlen, vor Beginn der Behandlung mit Xeloda eine Phänotyp- und/oder GenotypUntersuchung durchzuführen, auch wenn Unsicherheiten hinsichtlich der optimalen Testmethoden vor der Behandlung bestehen. Geltende klinische Leitlinien sind zu berücksichtigen.

Genotypische Charakterisierung eines DPD-Mangels

Durch vor der Behandlung durchgeführte Untersuchungen auf seltene Mutationen des DPYD-Gens können Patienten mit DPD-Mangel identifiziert werden.

Die vier DPYD-Varianten c.1905+1G>A [auch bekannt als DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T und c.1236G>A/HapB3 können zu vollständig fehlender oder verringerter enzymatischer DPD-Aktivität führen. Auch andere seltene Varianten können mit einem erhöhten Risiko für schwere oder lebensbedrohliche Toxizität verbundensein.

Es ist bekannt, dass bestimmte hom*ozygote und komplex heterozygote Mutationen im DPYD-Genort (z. B. Kombinationen der vier Varianten mit mindestens einem Allel von c.1905+1G>Aoder c.1679T>G) ein vollständiges oder nahezu vollständiges Fehlen der enzymatischen DPD-Aktivität zur Folge haben können.

Patienten mit bestimmten heterozygoten DPYD-Varianten (einschließlich der Varianten c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T und c.1236G>A/HapB3) haben ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende Toxizität, wenn sie mit Fluoropyrimidinen behandelt werden.

Die Häufigkeit des heterozygoten c.1905+1G>A-Genotyps im DPYD-Gen bei kaukasischen Patienten beträgt etwa 1%, 1,1% für c.2846A>T, 2,6– 6,3% für c.1236G>A/HapB3-Varianten und 0,07– 0,1% für c.1679T>G.

Informationen zur Häufigkeit dieser vier DPYD-Varianten in anderen Populationen als Kaukasiern sind begrenzt. Gegenwärtig geht man davon aus, dass die vier DPYD-Varianten (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T und c.1236G>A/HapB3) praktisch nicht in Populationen afrikanischen (afroamerikanis­chen) oder asiatischen Ursprungs vorkommen.

Phänotypische Charakterisierung eines DPD-Mangels

Zur phänotypischen Charakterisierung des DPD-Mangels wird die Messung der Konzentration des endogenen DPD-Substrats Uracil (U) im Plasma vor Behandlungsbeginn empfohlen.

Erhöhte Uracil-Konzentrationen vor der Behandlung sind mit einem erhöhten Risiko für Toxizität verbunden. Trotz Unsicherheiten bezüglich der Uracil-Schwellenwerte, die einen vollständigen und partiellen DPD-Mangel definieren, sollte ein Uracilspiegel im Blut von > 16ng/ml und < 150ng/ml als Indikator für einen partiellen DPD-Mangel angesehen und als ein erhöhtes Risiko für eine Fluoropyrimidin-Toxizität betrachtet werden. Ein Uracilspiegel im Blut von > 150ng/ml sollte als Indikator für einen vollständigen DPD-Mangel angesehen werden und als Risiko für lebensbedrohliche oder tödliche Fluoropyrimidin-Toxizität betrachtet werden.

Ophthalmologische Komplikationen : Patienten sollten hinsichtlich ophthalmologischer Komplikationen wie Keratitis und Hornhautstörungen sorgfältig beobachtet werden, insbesondere wenn sie in der Vorgeschichte Augenerkrankungen hatten. Eine Behandlung von Augenerkrankungen sollte begonnen werden, wenn klinisch erforderlich.

Schwere Hautreaktionen : Xeloda kann schwere Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse verursachen. Bei Patienten, bei denen eine schwere Hautreaktion während der Behandlung mit Xeloda auftritt, muss die Behandlung dauerhaft eingestellt werden.

Lactose

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1mmol Natrium (23mg) pro Tablette, das heißt, es ist nahezu „natriumfrei“.

Die Xeloda Tabletten sollten nicht zerdrückt oder durchgeschnitten werden. Bei Exposition des Patienten oder der Pflegeperson gegenüber zerdrückten oder zerschnittenen Xeloda Tabletten, können Nebenwirkungen auftreten (siehe Abschnitt4.8).

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Brivudin: Es wurde eine klinisch signifikante Wechselwirkung zwischen Brivudin und Fluoropyrimidinen (z. B. Capecitabin, 5-Fluorouracil, Tegafur) beschrieben, die auf einer Hemmung der Dihydropyrimidin-Dehydrogenase durch Brivudin beruht. Diese Wechselwirkung, die zu einer erhöhten Fluoropyrimidin-Toxizität führt, ist potenziell tödlich. Daher darf Brivudin nicht zusammen mit Capecitabin angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3und 4.4). Nach dem Ende einer Behandlung mit Brivudin muss mindestens 4Wochen gewartet werden, bevor die Therapie mit Capecitabin begonnen werden kann. Mit der Behandlung mit Brivudin kann 24Stunden nach der letzten Dosis Capecitabin begonnen werden.

Substrate von Cytochrom P-450 2C9: Mit Ausnahme von Warfarin wurden keine formalen Wechselwirkun­gsstudien zwischen Capecitabin und anderen CYP2C9-Substraten durchgeführt. Bei gleichzeitiger Anwendung von Capecitabin mit 2C9-Substraten, wie z. B. Phenytoin, ist Vorsicht geboten. Siehe auch den nachfolgenden Unterabschnitt zu Wechselwirkungen mit KumarinAntiko­agulanzien und deren Derivate und Abschnitt4.4.

Kumarin-Antikoagulanzien und deren Derivate: Veränderte Koagulationspa­rameter und/oder Blutungen wurden von Patienten berichtet, die Capecitabin gleichzeitig mit Kumarinderivaten wie Warfarin oder Phenprocoumon als Antikoagulanzien erhielten. Diese Reaktionen traten innerhalb weniger Tage und bis zu mehreren Monaten nach Beginn der Therapie mit Capecitabin auf, und, in wenigen Fällen, bis zu einem Monat nach Absetzen von Capecitabin. In einer klinischen Interaktionsstudie zur Pharmakokinetik erhöhte die Behandlung mit Capecitabin nach einer Einmalgabe von 20mg Warfarin die AUC von S-Warfarin um 57%, mit einer Zunahme der INR (Prothrombinratio) um 91%. Da der Metabolismus von R-Warfarin unbeeinflusst blieb, weisen diese Ergebnisse darauf hin, dass Capecitabin das Isoenzym 2C9 hemmt, jedoch keinen Einfluss auf die Isoenzyme 1A2 und 3A4 ausübt. Patienten, die Kumarinderivate als Antikoagulanzien gleichzeitig mit Capecitabin erhalten, sollten regelmäßig auf Veränderungen der Koagulationspa­rameter (PT oder INR) überwacht werden, und die Dosis des Antikoagulans sollte entsprechend angepasst werden.

Phenytoin: Bei gleichzeitiger Anwendung von Capecitabin mit Phenytoin wurde über erhöhte Phenytoin-Plasmakonzentra­tionen, die vereinzelt zu Symptomen einer Phenytoinvergiftung führten, berichtet. Patienten, die Phenytoin gleichzeitig mit Capecitabin einnehmen, sollten regelmäßig auf erhöhte Phenytoin-Plasmakonzentra­tionen hin überwacht werden.

Folinsäure/Fol­säure: Eine Interaktionsstudie mit Capecitabin und Folinsäure ergab, dass Folinsäure keinen wesentlichen Effekt auf die Pharmakokinetik von Capecitabin und seine Metaboliten ausübt. Folinsäure hat jedoch einen Einfluss auf die Pharmakodynamik von Capecitabin, dessen Toxizität durch Folinsäure erhöht werden kann: Die maximale verträgliche Dosis (MTD) lag bei alleiniger Gabe von Capecitabin in der intermittierenden Dosierung bei 3.000mg/m2/Tag; sie betrug hingegen nur 2.000mg/m2/Tag bei kombinierter Gabe von Capecitabin und Folinsäure (zweimal täglich 30mg oral). Bei einer Therapieumstellung von 5-FU/LV auf die Gabe von Capecitabin kann die erhöhte Toxizität relevant sein. Aufgrund der Ähnlichkeit zwischen Folinsäure und Folsäure kann dies ebenso für die Folsäureergänzung bei Folatmangel zutreffendsein.

Antazida: Der Einfluss eines Aluminiumhydroxid- und Magnesiumhydroxid-haltigen Antazidums auf die Pharmakokinetik von Capecitabin wurde untersucht. Es kam zu einem leichten Anstieg der Plasmakonzentration von Capecitabin sowie eines Metaboliten (5’-DFCR); es wurde keine Auswirkung auf die 3Hauptmetaboliten (5’-DFUR, 5-FU und FBAL) beobachtet.

Allopurinol: Für 5-FU wurden Wechselwirkungen mit Allopurinol beobachtet; mit möglicher verminderter Wirksamkeit von 5-FU. Die gleichzeitige Anwendung von Allopurinol und Capecitabin sollte vermieden werden.

Interferon alfa: Die maximale verträgliche Dosis von Capecitabin betrug bei einer Kombination mit Interferon alfa-2a (3Mio. I.E./m2 täglich) 2.000mg/m2 täglich, verglichen mit 3.000mg/m2 täglich bei alleiniger Gabe von Capecitabin.

Strahlentherapie: Die maximale verträgliche Dosis von Capecitabin beträgt in der Monotherapie mit dem intermittierenden Behandlungsschema 3.000mg/m2 täglich. Demgegenüber beträgt die maximale verträgliche Dosis von Capecitabin bei Kombination mit einer Strahlentherapie beim Rektumkarzinom 2.000mg/m2 täglich, unter Anwendung entweder eines kontinuierlichen Behandlungsschemas oder einer täglichen Gabe von Montag bis Freitag während einer 6-wöchigen Strahlentherapie.

Oxaliplatin: Bei Anwendung von Capecitabin in Kombination mit Oxaliplatin oder Oxaliplatin/Be­vacizumab traten keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Bioverfügbarkeit von Capecitabin oder dessen Metaboliten bzw. von freiem oder gesamtem Platinauf.

Bevacizumab: Bevacizumab hatte keine klinisch signifikanten Wirkungen auf die pharmakokinetischen Parameter von Capecitabin oder dessen Metaboliten in Gegenwart von Oxaliplatin.

Wechselwirkung mit Nahrung

In sämtlichen klinischen Studien wurden die Patienten angewiesen, Capecitabin innerhalb von 30Minuten nach einer Mahlzeit einzunehmen. Da die momentanen Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten auf der Einnahme mit Nahrung basieren, wird die Einnahme von Capecitabin mit Nahrung empfohlen. Eine Einnahme zusammen mit Nahrung verringert die Resorptionsrate von Capecitabin (siehe Abschnitt5.2).

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Verhütung bei Männern undFrauen

Gebärfähigen Frauen ist von einer Schwangerschaft während der Behandlung mit Capecitabin abzuraten. Wird die Patientin während der Behandlung mit Capecitabin schwanger, muss auf die mögliche Gefährdung des Feten hingewiesen werden. Während der Behandlung und für 6Monate nach der letzten Dosis von Capecitabin muss eine wirksame Verhütungsmethode angewendet werden. Basierend auf Untersuchungser­gebnissen zur genetischen Toxizität müssen Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter während der Behandlung und für 3Monate nach der letzten Dosis Capecitabin eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.

Schwangerschaft

Untersuchungen zur Behandlung von Schwangeren mit Capecitabin liegen nicht vor; es ist jedoch davon auszugehen, dass die Verabreichung von Capecitabin während der Schwangerschaft zur Schädigung des Feten führen kann. In reproduktionsto­xikologischen Prüfungen am Tier führte die Anwendung von Capecitabin zu Embryoletalität und Teratogenität. Diese Resultate sind bei Fluoropyrimidin-Derivaten zu erwarten. Während der Schwangerschaft ist Capecitabin kontraindiziert.

Stillzeit

Ob Capecitabin in die Muttermilch übertritt, ist nicht bekannt. Zur Untersuchung der Wirkung von Capecitabin auf die Milchproduktion oder dessen Vorhandensein in der Muttermilch wurden keine Studien durchgeführt. In laktierenden Mäusen wurden relevante Mengen an Capecitabin und seinen Metaboliten in der Milch gefunden. Da das Gefährdungspo­tenzial für den gestillten Säugling nicht bekannt ist, sollte während einer Behandlung mit Capecitabin und für 2Wochen nach der letzten Dosis nicht gestillt werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Xeloda auf die Fertilität vor. In die pivotalen Studien zu Xeloda wurden Frauen im gebärfähigen und Männer im zeugungsfähigen Alter nur dann eingeschlossen, wenn sie zustimmten, eine geeignete Verhütungsmethode anzuwenden, um während der Studie und über eine angemessene Zeitspanne danach, eine Schwangerschaft zu vermeiden. Tierexperimentelle Studien zeigten Auswirkungen auf die Fertilität (siehe Abschnitt5.3).

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Capecitabin hat geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Capecitabin kann Schwindel, Müdigkeit und Übelkeit verursachen.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das allgemeine Sicherheitsprofil von Capecitabin basiert auf den Daten von mehr als 3.000Patienten, die mit Capecitabin als Monotherapie oder in Kombinationsthe­rapie mit verschiedenen Chemotherapies­chemata in mehreren Indikationen behandelt wurden. Die Sicherheitsprofile der Capecitabin Monotherapie sind in den Patientenpopu­lationen mit metastasiertem Mammakarzinom, mit metastasiertem Kolorektalkarzinom und mit adjuvant behandeltem Kolonkarzinom vergleichbar. Zu den Einzelheiten der Hauptstudien, einschließlich Studiendesign und Wirksamkeitser­gebnisse, siehe Abschnitt5.1.

Die am häufigsten berichteten und/oder klinisch relevanten Nebenwirkungen, die mit der Behandlung zusammenhängen, waren gastrointestinale Störungen (insbesondere Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Stomatitis), Hand-Fuß-Syndrom (palmoplantare Erythrodysästhe­sie), Abgeschlagenheit, Asthenie, Anorexie, Kardiotoxizität, erhöhte Nierenfehlfunktion bei Patienten mit vorbestehender eingeschränkter Nierenfunktion und Thrombose/Embolie.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Nebenwirkungen, die durch den Prüfarzt als möglicherweise, wahrscheinlich oder mittelbar mit der Anwendung von Capecitabin in Zusammenhang gebracht werden, sind in Tabelle 4für die Capecitabin Monotherapie und in Tabelle 5für die Kombinationsthe­rapie mit verschiedenen Chemotherapies­chemata in mehreren Indikationen angegeben. Zur Klassifizierung der Häufigkeit der Nebenwirkungen werden die folgenden Kategorien benutzt: Sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100,s < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100), selten (> 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Capecitabin Monotherapie:

Tabelle 4enthält die Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Capecitabin Monotherapie aus einer gepoolten Auswertung der Sicherheitsdaten von drei großen klinischen Studien mit > 1.900Patienten (Studien M66001, SO14695 und SO14796). Die Nebenwirkungen wurden der zugehörenden Häufigkeitsgruppe hinzugefügt, entsprechend der Gesamtinzidenz aus der gepoolten Analyse.

Tabelle 4: Zusammenfassung der behandlungsbe­dingten Nebenwirkungen, die von Patienten unter Capecitabin Monotherapie berichtetwurden

Schwerwiegende oder lebensbedrohliche (Grad 3-4) oder als medizinisch relevant betrachtete Nebenwirkungen

Selten/Sehr selten (Erfahrung nach der Markteinführung)

Infektionen und parasitäre

Erkrankungen

–

Herpes-Virusinfektion, Nasopharyngitis, Infektionen der unteren Atemwege

Sepsis, Infektionen der Harnwege, Zellulitis, Tonsillitis, Pharyngitis, orale Candidiasis, Influenza, Gastroenteritis, Pilzinfektion, Infektion, Zahnabszess

Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen

–

–

Lipom

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

–

Neutropenie, Anämie

Febrile Neutropenie, Panzytopenie, Granulozytopenie, Thrombozytopenie, Leukopenie, hämolytische Anämie, Erhöhung der International Normalised Ratio (INR)/Prothrom­binzeit verlängert

Erkrankungen des Immunsystems

–

–

Hypersensitivität

Angioödem (selten)

Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen

Anorexie

Dehydrierung, Gewichtsabnahme

Diabetes, Hypokaliämie, Appetit*törung, Unterernährung, Hypertriglyze­ridämie

Psychiatrische Erkrankungen

–

Schlaflosigkeit, Depression

Verwirrtheit, Panikattacken, gedrückte Stimmung, verminderteLibido

Erkrankungen des Nervensystems

–

Kopfschmerzen, Lethargie, Schwindel, Parästhesie, Störungen des Geschmacksempfin­dens

Aphasie, Beeinträchtigung des Gedächtnisses, Ataxie, Synkopen, Gleichgewichtsstörun­gen, sensorische Störungen, periphere Neuropathie

Toxische Leukoenzephalo­pathie (sehr selten)

Schwerwiegende oder lebensbedrohliche (Grad 3-4) oder als medizinisch relevant betrachtete Nebenwirkungen

Selten/Sehr selten (Erfahrung nach der Markteinführung)

Augenerkrankungen

–

Erhöhter Tränenfluss, Konjunktivitis, Augenreizung

Reduzierte Sehschärfe, Doppeltsehen

Tränenkanalstenose (selten), Hornhauterkran­kungen (selten), Keratitis (selten), Keratitis punctata (selten)

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

–

–

Vertigo, Ohrenschmerzen

Herzerkrankungen

–

–

Instabile Angina, Angina pectoris, Myokardischämie/-infarkt,

Vorhofflimmern, Arrhythmie, Tachykardie, Sinustachykardie, Palpitationen

Kammerflimmern (selten), QT-Verlängerung (selten), Torsade de pointes (selten), Bradykardie (selten), Vasospasmus (selten)

Gefäßerkrankungen

–

Thrombophlebitis

Tiefe Venenthrombose, Hypertonie, Punktblutungen, Hypotonie, Hitzewallungen, peripheres Kältegefühl

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

–

Dyspnö, Epistaxis, Husten, Rhinorrhö

Lungenembolie, Pneumothorax, Hämoptysie, Asthma, Belastungsdyspnö

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Diarrhö, Erbrechen, Übelkeit, Stomatitis, Bauchschmer

zen

Gastrointestinale Blutungen, Verstopfung, Oberbauchbeschwer­den, Dyspepsie, Flatulenz, Mundtrockenheit

Darmverschluss, Aszites, Enteritis, Gastritis, Dysphagie, Unterbauchbes­chwerden, Ösophagitis, Unwohlsein im Bauch, Gastroösophagus­reflux, Kolitis, Blut imStuhl

Leber- und Gallenerkrankungen

–

Hyperbilirubinämie, abweichende Leberfunktionswerte

Gelbsucht

Leberversagen (selten), cholestatische Hepatitis (selten)

Schwerwiegende oder lebensbedrohliche (Grad 3-4) oder als medizinisch relevant betrachtete Nebenwirkungen

Selten/Sehr selten (Erfahrung nach der Markteinführung)

Erkrankungen der

Haut und des Unterhautzellgew ebes

Palmoplantare s

Erythrodysäs-thesie-Syndrom

Ausschlag, Alopezie, Erythem, trockene Haut, Pruritus, Hyperpigmentierung der Haut, makuläre Rötung, Abschuppung der Haut, Dermatitis, Pigmentierungsstörun­gen, Nagelstörungen

Blasenbildung, Hautgeschwüre, Rötung, Urtikaria, Lichtempfindlichke­itsreaktion, palmares Erythem, Schwellungen im Gesicht, Purpura, Radiation-Recall-Syndrom

Kutaner Lupus erythematodes (selten), schwere Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse (sehr selten) (siehe Abschnitt4.4.)

Skelettmuskulatur-,

Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen

–

Gliederschmerzen, Rückenschmerzen, Arthralgie

Gelenkschwellung, Knochenschmerzen, Gesichtsschmerz, Skelettmuskel­steifheit, Muskelschwäche

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

–

–

Hydronephrose, Harninkontinenz, Hämaturie, Nykturie, Erhöhung des Kreatinin imBlut

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

–

–

vagin*lblutungen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Abgeschlagen heit, Asthenie

Pyrexie, peripheres Ödem, Unwohlsein, Brustschmerzen

Ödem, Schüttelfrost, grippeartiges Krankheitsgefühl, Rigor, erhöhte Körpertemperatur

Basierend auf Erfahrungen nach der Markteinführung kann das persistierende oder schwere palmoplantare Erythrodysästhesie-Syndrom letztendlich zu einem Verlust der Fingerabdrücke führen (siehe Abschnitt4.4)

Capecitabin in der Kombinationsthe­rapie:

Die Tabelle 5enthält die Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Kombinationsthe­rapie von Capecitabin mit verschiedenen Chemotherapies­chemata in mehreren Indikationen, basierend auf den Sicherheitsdaten von mehr als 3.000Patienten. Die Nebenwirkungen wurden der zugehörenden Häufigkeitsgruppe („sehr häufig“ oder „häufig“) hinzugefügt, entsprechend der höchsten Inzidenz in einer der großen klinischen Studien, und wurden nur in die Tabelle aufgenommen, wenn sie zusätzlich zu denen bei Capecitabin Monotherapie oder in größerer Häufigkeit als bei Capecitabin Monotherapie beobachtet wurden (siehe Tabelle 4). Nebenwirkungen, die in der Capecitabin Kombinationsthe­rapie gelegentlich berichtet wurden, entsprechen denjenigen, die auch für die Capecitabin Monotherapie oder die Monotherapie des Kombinationsar­zneimittels– in der Literatur und/oder in der jeweiligen Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels– berichtet wurden.

Einige dieser Nebenwirkungen werden häufig bei Anwendung des Kombinationsar­zneimittels beobachtet, z. B. periphere sensorische Neuropathie bei Docetaxel oder Oxaliplatin oder Hypertonie bei Bevacizumab. Eine Verstärkung durch die Capecitabin Therapie kann jedoch nicht ausgeschlossen werden.

Tabelle 5: Zusammenfassung der behandlungsbe­dingten Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Capecitabin in Kombinationsthe­rapie behandelt wurden (zusätzlicheoder

häufigere Nebenwirkungengegenüber Capecitabin Monotherapie)

+ Jedem Term liegt die Häufigkeit der Nebenwirkungen aller Schweregrade zugrunde. Den Termen, die mit einem „+“ markiert sind, liegt die Häufigkeit der Nebenwirkungen vom Schweregrad 3– 4zugrunde. Die Nebenwirkungen werden entsprechend der höchsten Inzidenz angegeben, die in einer der großen klinischen Studien zur Kombinationsthe­rapie beobachtetwurde.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Hand-Fuß-Syndrom (siehe Abschnitt 4.4):

Bei einer Capecitabin-Dosis von 1.250mg/m2 zweimal täglich an den Tagen 1bis 14eines 3-wöchigen Behandlungszyklus wurden in Studien zur Capecitabin-Monotherapie, die Studien zur adjuvanten Therapie des Kolonkarzinoms, zur Behandlung des metastasierten Kolorektalkarzinoms und zur Behandlung des Mammakarzinoms umfassten, Hand-Fuß-Syndrome aller Schweregrade mit einer Häufigkeit von 53%– 60% beobachtet. Im Capecitabin/Do­cetaxel-Arm zur Behandlung des metastasierten Mammakarzinoms betrug die Häufigkeit 63%. Bei einer Capecitabin-Dosis von 1.000mg/m2 zweimal täglich an den Tagen 1bis 14eines 3-wöchigen Behandlungszyklus wurden in der Kombinationsthe­rapie Hand-Fuß-Syndrome aller Schweregrade mit einer Häufigkeit von 22%– 30% beobachtet.

Eine Meta-Analyse von 14klinischen Studien mit Daten von mehr als 4.700Patienten, die mit Capecitabin als Monotherapie oder in Kombination mit verschiedenen Chemotherapie-Schemata in mehreren Indikationen behandelt worden waren (Kolon-, Kolorektal-, Magen- und Mammakarzinom), zeigte, dass Hand-Fuß-Syndrome aller Schweregrade bei 2.066 (43%) der Patienten nach einer medianen Zeit von 239Tagen (95-%-K.I. 201– 288) nach Beginn der Capecitabin-Behandlung aufgetreten waren. Bei Verknüpfung aller Studien waren die folgenden Kovariaten statistisch signifikant mit einem erhöhten Risiko verbunden, ein Hand-Fuß-Syndrom zu entwickeln: erhöhte Capecitabin-Anfangsdosis (in Gramm), verringerte kumulative Capecitabin-Dosis (0,1kg), erhöhte relative Dosis-Intensität in den ersten 6Wochen, erhöhte Behandlungsdauer in der Studie (in Wochen), höheres Alter (in 10-Jahres-Inkrementen), weibliches Geschlecht sowie guter ECOGPerformance-Status zu Behandlungsbeginn (0vs. >1).

Diarrhö (siehe Abschnitt 4.4):

Capecitabin kann eine Diarrhö hervorrufen, was bei bis zu 50% der Patienten beobachtetwurde.

Die Ergebnisse einer Meta-Analyse von 14klinischen Studien mit Daten von mehr als 4.700Patienten, die mit Capecitabin behandelt worden waren, zeigten, dass bei Verknüpfung aller Studien die folgenden Kovariaten statistisch signifikant mit einem erhöhten Risiko verbunden waren, eine Diarrhö zu entwickeln: erhöhte Capecitabin-Anfangsdosis (in Gramm), erhöhte Behandlungsdauer in der Studie (in Wochen), höheres Alter (in 10-Jahres-Inkrementen), weibliches Geschlecht. Folgende Kovariate waren statistisch signifikant mit einem erniedrigten Risiko verbunden, eine Diarrhö zu entwickeln: erhöhte kumulative Capecitabin-Dosis (0,1kg) und erhöhte relative Dosis-Intensität in den ersten 6Wochen.

Kardiotoxizität (siehe Abschnitt 4.4):

Zusätzlich zu den in Tabelle 4und 5beschriebenen Nebenwirkungen waren, basierend auf einer gepoolten Auswertung der klinischen Sicherheitsdaten von 7klinischen Studien mit 949Patienten (2Phase-III- und 5Phase-II-Studien beim metastasierten Kolorektalkarzinom und metastasierten Mammakarzinom), die folgenden Nebenwirkungen mit einer Inzidenz von weniger als 0,1% mit der Capecitabin Monotherapie verbunden: Kardiomyopathie, Herzversagen, plötzlicher Tod und ventrikuläre Extrasystolen.

Enzephalopathie:

Zusätzlich zu den in Tabelle 4und 5beschriebenen Nebenwirkungen und basierend auf der oben genannten gepoolten Auswertung der klinischen Sicherheitsdaten von 7klinischen Studien war auch eine Enzephalopathie mit einer Inzidenz von weniger als 0,1% mit der Capecitabin Monotherapie verbunden.

Exposition gegenüber zerdrückten oder durchgeschnittenen Capecitabin-Tabletten:

Bei Exposition gegenüber zerdrückten oder durchgeschnittenen Capecitabin-Tabletten, wurden die folgenden Nebenwirkungen berichtet: Augenreizung, Augenschwellung, Hautausschlag, Kopfschmerzen, Parästhesie, Diarrhö, Übelkeit, Reizung des Magens und Erbrechen.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten (siehe Abschnitt 4.2):

Eine Auswertung der Sicherheitsdaten von Patienten im Alter von 60Jahren oder älter, die mit Capecitabin als Monotherapie bzw. Capecitabin in Kombination mit Docetaxel behandelt wurden, zeigten eine Erhöhung der Inzidenz behandlungsbe­dingter Grad-3– und–4-Nebenwirkungen sowie behandlungsbe­dingter schwerwiegender Nebenwirkungen im Vergleich zu Patienten unter 60Jahren. Patienten im Alter von 60Jahren oder älter, die mit Capecitabin plus Docetaxel behandelt wurden, setzten die Therapie auch vermehrt aufgrund von Nebenwirkungen vorzeitig ab, verglichen mit Patienten unter 60Jahren.

Die Ergebnisse einer Meta-Analyse von 14klinischen Studien mit Daten von mehr als 4.700Patienten, die mit Capecitabin behandelt worden waren, zeigten, dass bei Verknüpfung aller Studien ein höheres Alter (in 10-Jahres-Inkrementen) statistisch signifikant mit einem erhöhten Risiko, ein Hand-Fuß-Syndrom und eine Diarrhö zu entwickeln, und mit einem verringerten Risiko, eine Neutropenie zu entwickeln, verbundenwar.

Geschlecht:

Die Ergebnisse einer Meta-Analyse von 14klinischen Studien mit Daten von mehr als 4.700Patienten, die mit Capecitabin behandelt worden waren, zeigten, dass bei Verknüpfung aller Studien das weibliche Geschlecht statistisch signifikant mit einem erhöhten Risiko, ein Hand-FußSyndrom und eine Diarrhö zu entwickeln, und mit einem verringerten Risiko, eine Neutropenie zu entwickeln, verbundenwar.

Patienten mit Nierenfunktion­sstörung (siehe Abschnitte 4.2, 4.4und5.2):

Eine Auswertung der Sicherheitsdaten von Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion bei Behandlungsbeginn, die mit Capecitabin in Monotherapie beim Kolorektalkarzinom behandelt wurden, zeigten eine Erhöhung der Inzidenz behandlungsbe­dingter Grad-3– und–4-Nebenwirkungen im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (36% bei Patienten ohne beeinträchtigte Nierenfunktion [n = 268] vs. 41% bei Patienten mit leicht [n = 257] bzw. 54% bei Patienten mit mäßig beeinträchtigter Nierenfunktion [n = 59]) (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patienten mit mäßig beeinträchtigter Nierenfunktion musste die Dosis häufiger reduziert werden (44%) als bei Patienten ohne bzw. mit leicht beeinträchtigter Nierenfunktion (33% bzw. 32%) und die Behandlung musste häufiger vorzeitig abgebrochen werden (21% Therapieabbrüche während der ersten beiden Behandlungszyklen) als bei Patienten ohne bzw. mit leicht beeinträchtigter Nierenfunktion (5% und 8%).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Akute Überdosierungen manifestieren sich in Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Mukositis, gastrointestinaler Irritation und Blutungen sowie Knochenmarksde­pression. Die medizinische Behandlung einer Überdosierung sollte die üblichen therapeutischen und supportiven Interventionen umfassen, die darauf zielen, die vorhandenen klinischen Manifestationen zu korrigieren und deren mögliche Komplikationen zu verhindern.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Zytostatikum (Antimetabolit), ATC-Code: L01BC06

Capecitabin ist ein nicht zytotoxisches Fluoropyrimidin­carbamat, das als eine oral eingenommene Vorstufe der zytotoxischen Substanz 5-Fluorouracil (5-FU) seine Wirkung entfaltet. Capecitabin wird über mehrere enzymatische Schritte aktiviert (siehe Abschnitt 5.2). Das Enzym, das in die abschließende Umwandlung zu 5-FU eingebunden ist, Thymidin-Phosphorylase (ThyPase), kommt sowohl in Tumorgewebe als auch in gesundem Gewebe vor, in letzterem üblicherweise jedoch in geringerer Konzentration. In Heterotransplan­tatmodellen humaner Karzinome zeigte Capecitabin in Kombination mit Docetaxel einen synergistischen Effekt, der auf die Hochregulierung der Thymidinphospho­rylase durch Docetaxel zurückgeführt werden könnte.

Es gibt Anhaltspunkte dafür, dass es durch die Metabolisierung von 5-FU im anabolischen Stoffwechselpfad zur Blockade der Methylierung von Desoxyuridylsäure zu Thymidylsäure kommt, wodurch die Synthese der Desoxyribonucle­insäure (DNS) beeinflusst wird. Der Einbau von 5-FU führt weiter zu einer Inhibierung der RNS- und Protein-Synthese. Da DNS und RNS für Zellteilung und -Wachstum unerlässlich sind, beruht die Wirkung von 5-FU möglicherweise darauf, einen Thymidinmangel zu bewirken, der unbalanciertes Zellwachstum und Zelltod hervorruft. Am stärksten treffen die Auswirkungen des DNS- und RNS-Mangels jene Zellen, die schneller proliferieren und 5-FU schneller metabolisieren.

Kolon- und Kolorektalkarzinom

Adjuvante Therapie des Kolonkarzinoms mit Capecitabin als Monotherapie

Die Daten einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten klinischen Studie der Phase III bei Patienten mit Kolonkarzinom im Stadium III (Dukes C) stützen die Anwendung von Capecitabin in der adjuvanten Therapie des Kolonkarzinoms (XACT-Studie, M66001). In dieser Studie wurden 1.987Patienten randomisiert einer Behandlung mit Capecitabin (1.250mg/m2 zweimal täglich über 2Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Behandlungspause, in dreiwöchigen Zyklen über 24Wochen) oder 5-FU und Leucovorin (Mayo-Schema: 20mg/m2 Leucovorin intravenös, gefolgt von 425mg/m2 5-FU als intravenöse Bolusinjektion, an den Tagen 1bis 5, alle 28Tage über 24Wochen) zugeteilt. Capecitabin war in der Per-Protokoll -Population hinsichtlich des krankheitsfreien Überlebens mindestens gleichwertig zu intravenösem 5-FU/LV (Hazard-Ratio 0,92; 95-%-Konfidenzintervall [K.I.] 0,80– 1,06). In der gesamten randomisierten Population ergab die Prüfung einen Unterschied zwischen Capecitabin und 5-FU/LV hinsichtlich des krankheitsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens Hazard-Ratios von 0,88 (95-%-K.I. 0,77– 1,01; p = 0,068)bzw.

0,86 (95-%-K.I. 0,74– 1,01; p = 0,060). Die mediane Nachbeobachtun­gsdauer betrug zum Zeitpunkt der Analyse 6,9Jahre. Die Überlegenheit von Capecitabin gegenüber 5-FU (als Bolus)/LV konnte in einer im Voraus geplanten, multivariaten Cox-Analyse gezeigt werden. Im statistischen Analysenplan wurden die folgenden Faktoren zum Einschluss in das Modell spezifiziert: Alter, Zeitraum zwischen Operation und Randomisierung, Geschlecht, CEA-Ausgangswerte, Lymphknotenbefall vor Behandlungsbeginn und Land. Capecitabin erwies sich 5-FU/LV als überlegen, sowohl hinsichtlich des krankheitsfreien Überlebens (Hazard Ratio 0,849; 95-%-K.I. 0,739– 0,976; p = 0,0212) als auch hinsichtlich des Gesamtüberlebens (Hazard Ratio 0,828; 95-%-K.I. 0,705– 0,971; p = 0,0203).

Adjuvante Kombinationsthe­rapie des Kolonkarzinoms

Die Anwendung von Capecitabin in Kombination mit Oxaliplatin (XELOX) zur adjuvanten Behandlung von Patienten mit Kolonkarzinom wird durch die Daten einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie bei Patienten mit Kolonkarzinom im Stadium III (Dukes C) gestützt (Studie NO16968). In dieser Studie wurden 944Patienten randomisiert einer Behandlung mit Capecitabin (1.000mg/m2 zweimal täglich über 2Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Behandlungspause, in dreiwöchigen Zyklen über 24Wochen) in Kombination mit Oxaliplatin (130mg/m2 als intravenöse Infusion über 2Stunden am Tag 1alle 3Wochen) zugeteilt. 942Patienten wurden randomisiert einer Behandlung mit 5-FU als Bolusinjektion und Leucovorin zugeteilt. In der Primärauswertung des krankheitsfreien Überlebens in der Intent-to-treat -Population konnte gezeigt werden, dass die XELOX-Therapie der Behandlung mit 5-FU/LV signifikant überlegen ist (Hazard Ratio 0,80; 95-%-K.I. 0,69– 0,93; p = 0,0045). Die 3-Jahresrate des krankheitsfreien Überlebens betrug 71% für XELOX vs. 67% für 5-FU/LV. Diese Ergebnisse werden durch die Analyse des rückfallfreien Überlebens, des sekundären Endpunktes, gestützt (Hazard Ratio0,78;

95-%-K.I. 0,67– 0,92; p = 0,0024für XELOX vs. 5-FU/LV). XELOX zeigte einen Trend zur Überlegenheit für das Gesamtüberleben mit einer Hazard Ratio von 0,87 (95-%-K.I. 0,72– 1,05; p = 0,1486), was sich in einer Risikoreduktion hinsichtlich des Todes um 13% ausdrückt. Die 5-Jahresrate des Gesamtüberlebens betrug 78% für XELOX vs. 74% für 5-FU/LV. Die Wirksamkeitsdaten basieren auf einer medianen Beobachtungszeit von 59Monaten für das Gesamtüberleben und 57Monaten für das krankheitsfreie Überleben. In der Intent-to-treat -Population war die Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen im XELOX-Kombinationsthe­rapie-Arm mit 21% höher als im 5-FU/LV-Monotherapie-Arm (9%).

Capecitabin Monotherapie beim metastasierten Kolorektalkarzinom

Die Daten zweier identisch angelegter, multizentrischer, randomisierter, kontrollierter Phase-III-Studien (SO14695, SO14796) stützen die Anwendung von Capecitabin in der First-line -Therapie des metastasierten Kolorektalkar­zinoms. In diesen Studien wurden 603Patienten randomisiert einer Behandlung mit Capecitabin zugeteilt (1.250mg/m2 zweimal täglich über 2Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Behandlungspause, in dreiwöchigen Zyklen). 604Patienten wurden randomisiert einer Behandlung mit 5-FU und Leucovorin zugeteilt (Mayo-Schema: 20mg/m2 Leucovorin intravenös, gefolgt von 425mg/m2 5-FU als intravenöse Bolusinjektion, an den Tagen 1bis 5, alle 28Tage). Die objektive Gesamtansprechrate in der gesamten randomisierten Population (Bewertung des Untersuchungsle­iters) betrug 25,7% (Capecitabin) vs. 16,7% (Mayo-Schema); p < 0,0002.Die mittlere Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung betrug 140Tage (Capecitabin) vs. 144Tage (Mayo-Schema). Die mittlere Überlebensrate betrug 392Tage (Capecitabin) vs. 391Tage (MayoSchema). Gegenwärtig stehen keine Vergleichsdaten zur Verfügung bezüglich einer Capecitabin Monotherapie beim Kolorektalkarzinom im Vergleich zu kombinierten First-line -Therapien.

First-line-Kombinationsthe­rapie beim metastasierten Kolorektalkarzinom

Die Daten einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie (NO16966) stützen die Anwendung von Capecitabin in Kombination mit Oxaliplatin oder mit Oxaliplatin und Bevacizumab in der First-line -Therapie des metastasierten Kolorektalkar­zinoms. Die Studie bestand aus zwei Teilen: Einem initialen 2-armigen Teil, in dem 634Patienten randomisiert zwei verschiedenen Behandlungsgruppen, XELOX oder FOLFOX-4, zugeteilt wurden, und einem nachfolgenden 2×2 faktoriellen Teil, in dem 1.401Patienten vier verschiedenen Behandlungsgruppen, XELOX plus Placebo, FOLFOX-4plus Placebo, XELOX plus Bevacizumab und FOLFOX-4plus Bevacizumab, zugeteilt wurden. Zum Behandlungsschema siehe Tabelle6.

Tabelle 6: Behandlungsschema in Studie NO16966 zum metastasierten Kolorektalkarzinom

Im Gesamtvergleich wurde in der auswertbaren Patientenpopulation und in der Intent-to-treat -Population hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens eine Nichtunterlegenheit der XELOX-Arme gegenüber den FOLFOX-4-Armen gezeigt (siehe Tabelle 7). Die Ergebnisse weisen auf eine Äquivalenz von XELOX und FOLFOX-4bezüglich des Gesamtüberlebens hin (siehe Tabelle 7). Nach einer zuvor festgelegten explorativen Analyse wurde XELOX plus Bevacizumab mit FOLFOX-4plus Bevacizumab verglichen. In diesem Subgruppen-Vergleich waren XELOX plus Bevacizumab und FOLFOX-4plus Bevacizumab bezüglich des progressionsfreien Überlebens ähnlich (Hazard Ratio 1,01; 97,5-%-K.I. 0,84– 1,22). Die Nachverfolgung zum Zeitpunkt der Primärauswertung betrug in der Intent-to-treat -Population im Median 1,5Jahre. In Tabelle 7sind ebenfalls die Daten der Auswertung nach einem weiteren Jahr der Nachverfolgung enthalten. Die On-treatment -Auswertung des progressionsfreien Überlebens bestätigte jedoch nicht die Ergebnisse der generellen Auswertung des progressionsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens: Die Hazard Ratio von XELOX im Vergleich zu FOLFOX-4betrug 1,24mit einem 97,5-%-K.I. von 1,07– 1,44.Obwohl Sensitivitätsa­nalysen zeigen, dass Unterschiede im Behandlungsplan und im Zeitpunkt der Tumorbewertung die On-treatment -Auswertung des progressionsfreien Überlebens beeinflussen, konnte keine vollständige Erklärung für dieses Ergebnis gefunden werden.

Tabelle 7: Hauptwirksamke­itsergebnisse der Untersuchung auf Nichtunterlegenheit in der Studie NO16966

EPP = auswertbare Patientenpopu­lation; ITT = Intent-to-Treat -Population.

In einer randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie (CAIRO) wurde die Wirksamkeit der Anwendung von Capecitabin in einer Anfangsdosierung von 1.000mg/m2 über 2Wochen alle 3Wochen in Kombination mit Irinotecan in der First-line -Behandlung des metastasierten Kolorektalkarzinoms untersucht. 820Patienten wurden randomisiert entweder einer sequenziellen Therapie (n = 410) oder einer Kombinationsthe­rapie (n = 410) zugeteilt. Die sequenzielle Therapie bestand aus einer First-line -Behandlung mit Capecitabin (1.250mg/m2 zweimal täglich über 14Tage), einer Second-line -Behandlung mit Irinotecan (350mg/m2 am Tag 1) und aus einer Third-line -Behandlung mit Capecitabin (1.000mg/m2 zweimal täglich über 14Tage) in Kombination mit Oxaliplatin (130mg/m2 an Tag 1). Die Kombinationsthe­rapie bestand aus einer First-line -Behandlung mit Capecitabin (1.000mg/ m2 zweimal täglich über 14Tage) in Kombination mit Irinotecan (250mg/m2 am Tag 1) (XELIRI) und einer Second-line -Behandlung mit Capecitabin (1.000mg/m2 zweimal täglich über 14Tage) in Kombination mit Oxaliplatin (130mg/m2 am Tag 1). Alle Behandlungszyklen wurden in Intervallen von 3Wochen angewendet. In der First-line -Behandlung betrug das mediane progressionsfreie Überleben in der Intent-to-treat -Population 5,8Monate (95-%-K.I. 5,1– 6,2Monate) bei Capecitabin Monotherapie und 7,8Monate (95-%-K.I.

7,0– 8,3Monate; p = 0,0002) für XELIRI. Dies war jedoch während der First-line -Behandlung mit XELIRI mit einer erhöhten Inzidenz gastrointestinaler Toxizität und Neutropenie verbunden (26% und 11% bei XELIRI und First-line Capecitabin).

In drei randomisierten Studien wurde XELIRI mit 5-FU + Irinotecan (FOLFIRI) bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom verglichen. Die XELIRI-Behandlungsschemata umfassten Capecitabin 1.000mg/m2 zweimal täglich an den Tagen 1bis 14eines dreiwöchigen Zyklus, kombiniert mit Irinotecan 250mg/m2 an Tag 1.In der größten Studie (BICC-C-Studie) wurden die Patienten entweder einer unverblindeten Behandlung mit FOLFIRI (n = 144), Bolus 5-FU (mlFL) (n = 145) oder XELIRI (n = 141) und zusätzlich einer doppelblinden Behandlung mit Celecoxib oder Placebo randomisiert zugeteilt. Das mediane PFS lag bei FOLFIRI bei 7,6Monaten, bei mIFL bei 5,9Monaten (p = 0,004für den Vergleich mit FOLFIRI) und bei XELIRI bei 5,8Monaten (p = 0,015). Das mediane Gesamtüberleben lag bei FOLFIRI bei 23,1Monaten, bei mIFL bei 17,6Monaten (p = 0,09) und bei XELIRI bei 18,9Monaten (p = 0,27). Bei den mit XELIRI behandelten Patienten traten im Vergleich zu den mit FOLFIRI behandelten Patienten verstärkt gastrointestinale Nebenwirkungen auf (Diarrhö 48% bei XELIRI und 14% bei FOLFIRI).

In der EORTC-Studie wurden die Patienten entweder einer Behandlung mit unverblindetem FOLFIRI (n = 41) oder XELIRI (n = 44) mit zusätzlicher Randomisierung entweder zu einer doppelblinden

Behandlung mit Celecoxib oder Placebo zugeteilt. Das mediane progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben waren bei XELIRI kürzer als bei FOLFIRI (progressionsfreies Überleben 5,9vs. 9,6Monate und Gesamtüberleben 14,8vs. 19,9Monate). Zusätzlich dazu wurde bei den mit XELIRI behandelten Patienten ein erhöhtes Auftreten von Diarrhö berichtet (41% bei XELIRI und 5,1% bei FOLFIRI).

In der von Skof et al. veröffentlichten Studie wurden die Patienten entweder FOLFIRI oder XELIRI randomisiert zugeteilt. Die Gesamtansprechrate betrug im XELIRI-Arm 49% und im FOLFIRI-Arm 48% (p = 0,76). Bei Behandlungsende waren im XELIRI-Arm 37% der Patienten und im FOLFIRI-Arm 26% ohne Krankheitszeichen (p = 0,56). Die Toxizität beider Behandlungen war vergleichbar, mit der Ausnahme von Neutropenie, die bei mit FOLFIRI behandelten Patienten häufiger berichtetwurde.

Monatgnani et al. haben die Ergebnisse aus den oben genannten drei Studien verwendet, um eine umfassende Auswertung von randomisierten Studien zu erstellen, in denen FOLFIRI- und XELIRI-Behandlungsschemata zur Behandlung von metastasiertem Kolorektalkarzinom verglichen werden. Eine signifikante Verringerung des Progressionsrisikos wurde mit FOLFIRI (HR 0,76; 95-%-K.I., 0,62– 0,95; p < 0,01) in Verbindung gebracht, was teilweise auf die schlechte Toleranz des verwendeten XELIRI-Behandlungsschemas zurückzuführenist.

Daten aus einer randomisierten klinischen Studie (Souglakos et al., 2012), in der FOLFIRI + Bevacizumab mit XELIRI + Bevacizumab verglichen wurde, ergaben keine signifikanten Unterschiede bezüglich des progressionsfreien Überlebens oder des Gesamtüberlebens. Die Patienten wurden entweder FOLFIRI + Bevacizumab (Arm A, n = 167) oder XELIRI + Bevacizumab (Arm B, n = 166) randomisiert zugeteilt. Das XELIRI-Schema in Arm B bestand aus Capecitabin 1.000mg/m2 zweimal täglich über 14Tage + Irinotecan (250mg/m2) an Tag 1.Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug bei FOLFIRI-Bevacizumab 10,0Monate und bei XELIRI-Bevacizumab 8,9Monate; p = 0,64, das Gesamtüberleben betrug bei FOLFIRI-Bevacizumab 25,7Monate und bei XELIRI-Bevacizumab 27,5Monate; p = 0,55und die Ansprechrate betrug bei FOLFIRI-Bevacizumab 45,5% und bei XELIRI-Bevacizumab 39,8%; p = 0,32.Bei den mit XELIRI + Bevacizumab behandelten Patienten wurde eine signifikant höhere Inzidenz von Diarrhö, febriler Neutropenie und Hand-Fuß-Hautreaktionen berichtet als bei den mit FOLFIRI + Bevacizumab behandelten Patienten, wodurch es zu einer signifikant höheren Anzahl an Behandlungsver­zögerungen, Dosisverringerungen und Behandlungsab­brüchenkam.

Die Daten einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Phase-II-Studie (AIO KRK 0604) stützen die Anwendung von Capecitabin in einer Anfangsdosierung von 800mg/m2 über 2Wochen alle 3Wochen in Kombination mit Irinotecan und Bevacizumab in der First-line -Behandlung des metastasierten Kolorektalkar­zinoms. 120Patienten wurden randomisiert einem modifizierten XELIRI-Behandlungsschema mit Capecitabin zugeteilt (800mg/m2 zweimal täglich über 14Tage, gefolgt von 7Tagen Therapiepause), Irinotecan (200mg/m2 als Infusion über 30Minuten am Tag 1alle 3Wochen) und Bevacizumab (7,5mg/kg als Infusion über 30bis 90Minuten am Tag 1alle 3Wochen). 127Patienten wurden randomisiert einer Behandlung mit Capecitabin (1.000mg/m2 zweimal täglich über 14Tage, gefolgt von 7Tagen Therapiepause), Oxaliplatin (130mg/m2 als Infusion über 2Stunden am Tag 1alle 3Wochen) und Bevacizumab (7,5mg/kg als Infusion über 30bis 90Minuten am Tag 1alle 3Wochen) zugeteilt. Nach einer mittleren Nachbeobachtun­gsdauer der Studienpopulation von 26,2Monaten, war das Ansprechen auf die Behandlung wie in Tabelle 8dargestellt.

Tabelle 8: Hauptwirksamke­itsergebnisse für Studie AIOKRK

Second-line-Kombinationsthe­rapie beim metastasierten Kolorektalkarzinom

Die Daten einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie (NO16967) stützen die Anwendung von Capecitabin in Kombination mit Oxaliplatin in der Second-line -Therapie des metastasierten Kolorektalkar­zinoms. In dieser Studie wurden 627Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom, die zuvor als First-line -Therapie Irinotecan in Kombination mit einem Fluoropyrimidin-Schema erhalten hatten, randomisiert einer Behandlung mit XELOX oder FOLFOX-4zugeteilt. Bezüglich der Dosierung von XELOX und FOLFOX-4 (ohne Hinzugabe von Bevacizumab oder Placebo) siehe Tabelle 6.Es wurde gezeigt, dass XELOX bezüglich des progressionsfreien Überlebens in der Per-Protokoll -Population und in der Intent-to-treat -Population gegenüber FOLFOX-4nicht unterlegen war (siehe Tabelle 9). Die Ergebnisse weisen auf eine Äquivalenz von XELOX und FOLFOX-4bezüglich des Gesamtüberlebens hin (siehe Tabelle 9). Die Nachverfolgung zum Zeitpunkt der Primärauswertung betrug in der Intent-to-treat -Population im Median 2,1Jahre. In Tabelle 9sind ebenfalls die Daten der Auswertung nach weiteren 6Monaten der Nachverfolgung enthalten.

Tabelle 9: Hauptwirksamke­itsergebnisse der Untersuchung auf Nichtunterlegenheit in der Studie NO16967

*PPP = Per-Protokoll -Population; **ITT = Intent-to-Treat -Population.

Fortgeschrittenes Magenkarzinom

Die Ergebnisse einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie bei Patienten mit fortgeschrittenem Magenkarzinom unterstützen die Anwendung von Capecitabin in der First-line -Therapie des fortgeschrittenen Magenkarzinoms (ML17032). In dieser Studie wurden 160Patienten randomisiert einer Therapie mit Capecitabin (1.000mg/m2 zweimal täglich über 2Wochen, gefolgt von einer 7-tägigen Behandlungspause) und Cisplatin (80mg/m2 als zweistündige Infusion alle 3Wochen) zugeteilt. Insgesamt wurden 156Patienten randomisiert einer Therapie mit 5-FU (800mg/m2 täglich, Dauerinfusion an den Tagen 1bis 5alle 3Wochen) und Cisplatin (80mg/m2 als zweistündige Infusion am Tag 1, alle 3Wochen) zugeteilt. Capecitabin in Kombination mit Cisplatin war in der Per-Protokoll -Analyse hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens einer Therapie mit 5-FU in Kombination mit Cisplatin nicht unterlegen (Hazard-Ratio 0,81; 95-%-K.I. 0,63– 1,04). Der Median für das progressionsfreie Überleben betrug 5,6Monate für Capecitabin + Cisplatinvs.

5,0Monate für 5-FU + Cisplatin. Die Hazard-Ratio für die Überlebensdauer (Gesamtüberleben) war ähnlich derjenigen für das progressionsfreie Überleben (Hazard-Ratio 0,85; 95-%-K.I. 0,64– 1,13). Die Überlebensdauer betrug im Median 10,5Monate (Capecitabin + Cisplatin) vs. 9,3Monate (5-FU + Cisplatin).

Die Daten einer randomisierten, multizentrischen Phase-III-Studie zum Vergleich von Capecitabin mit 5-FU bzw. Oxaliplatin mit Cisplatin bei Patienten mit fortgeschrittenem Magenkarzinom (REAL-2) unterstützen die Anwendung von Capecitabin in der First-line- Therapie des fortgeschrittenen Magenkarzinoms. In dieser Studie wurden 1.002Patienten in einem 2×2 faktoriellen Design in einen der folgenden 4Behandlungsarme randomisiert:

– ECF: Epirubicin (50mg/m2 als Bolus am Tag 1alle 3Wochen), Cisplatin (60mg/m2 als zweistündige Infusion am Tag 1alle 3Wochen) und 5-FU (200mg/m2 täglich als kontinuierliche Infusion über einen zentralen Zugang).

– ECX: Epirubicin (50mg/m2 als Bolus am Tag 1alle 3Wochen), Cisplatin (60mg/m2 als zweistündige Infusion am Tag 1alle 3Wochen) und Capecitabin (625mg/m2 zweimal täglich fortdauernd).

– EOF: Epirubicin (50mg/m2 als Bolus am Tag 1alle 3Wochen), Oxaliplatin (130mg/m2als

zweistündige Infusion am Tag 1alle 3Wochen) und 5-FU (200mg/m2 täglich als kontinuierliche Infusion über einen zentralen Zugang).

– EOX: Epirubicin (50mg/m2 als Bolus am Tag 1alle 3Wochen), Oxaliplatin (130mg/m2als

zweistündige Infusion am Tag 1alle 3Wochen) und Capecitabin (625mg/m2 zweimal täglich fortdauernd).

Die primären Wirksamkeitsa­nalysen in der Per-Protokoll -Population zeigten hinsichtlich des Gesamtüberlebens Nichtunterlegenheit von Capecitabin vs. den 5-FU-haltigen Behandlungsschemata (Hazard Ratio 0,86; 95-%-K.I. 0,8– 0,99) und von Oxaliplatin vs. den Cisplatin-haltigen Behandlungsschemata (Hazard Ratio 0,92; 95-%-K.I. 0,80– 1,1). Das Gesamtüberleben betrug im Median 10,9Monate bei Anwendung einer Capecitabin-haltigen Therapie und 9,6Monate bei Anwendung einer 5-FU-haltigen Therapie. Das Gesamtüberleben betrug im Median 10,0Monate bei Anwendung einer Cisplatin-haltigen Therapie und 10,4Monate bei Anwendung einer Oxaliplatin-haltigen Therapie.

Capecitabin wurde außerdem in Kombination mit Oxaliplatin zur Behandlung des fortgeschrittenen Magenkarzinoms angewendet. Studien mit Capecitabin Monotherapie weisen auf eine Aktivität von Capecitabin beim fortgeschrittenen Magenkarzinomhin.

Kolon-, Kolorektal- und fortgeschrittenes Magenkarzinom: Metaanalyse

Eine Metaanalyse von sechs klinischen Studien (SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) stützt die Verwendung von Capecitabin anstelle von 5-FU in der Mono-und

Kombinationsthe­rapie gastrointestinaler Tumorerkrankungen. Die gepoolte Auswertung umfasst 3.097Patienten, die mit Capecitabin-haltigen Therapieschemata, und 3.074Patienten, die mit 5-FU-haltigen Therapieschemata behandelt wurden. Das mediane Gesamtüberleben betrug 703Tage (95-%-K.I.: 671– 745) bei Patienten mit Capecitabin-haltigen Therapieschemata und 683Tage (95-%-K.I.: 646– 715) bei Patienten mit 5-FU-haltigen Therapieschemata. Die Hazard Ratio des Gesamtüberlebens betrug 0,94 (95-%-K.I.: 0,89– 1,00; p = 0,0489) und weist auf die NichtUnterlegenheit der Capecitabin haltigen gegenüber der 5-FU-haltigen Therapieschema­tahin.

Mammakarzinom

Kombinationsthe­rapie mit Capecitabin und Docetaxel beim lokal fortgeschrittenen und metastasierten Mammakarzinom

Die Daten einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie stützen den Einsatz von Capecitabin in Kombination mit Docetaxel bei der Behandlung von Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom nach Versagen einer zytotoxischen Chemotherapie, die ein Anthrazyklin beinhaltete. In dieser Studie wurden 255Patientinnen randomisiert einer Behandlung mit Capecitabin (1.250mg/m2 zweimal täglich über 2Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Therapiepause) plus Docetaxel (75mg/m2 als einstündige intravenöse Infusion alle 3Wochen) zugeteilt. 256Patientinnen wurden randomisiert einer Behandlung mit Docetaxel allein (100mg/m2 als einstündige intravenöse Infusion alle 3Wochen) zugeteilt. Die Überlebensrate war im Studienarm mit der Capecitabin/Do­cetaxel-Kombination höher (p = 0,0126). Das mediane Überleben betrug 442Tage (Capecitabin + Docetaxel) vs. 352Tagen (Docetaxel allein). Die objektive Gesamtansprechrate in der gesamten randomisierten Population (Bewertung des Untersuchungsle­iters) betrug 41,6% (Capecitabin + Docetaxel) vs. 29,7% (Docetaxel allein); p = 0,0058.Die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung war im Studienarm mit der Capecitabin/Do­cetaxel-Kombination länger (p < 0,0001). Die mittlere Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung betrug 186Tage (Capecitabin + Docetaxel) vs. 128Tagen (Docetaxel allein).

Capecitabin Monotherapie nach Versagen von Taxanen und einer Anthrazyklin-enthaltenden Chemotherapie, und wenn eine Anthrazyklin-Therapie nicht indiziertist

Die Daten zweier multizentrischer Phase-II-Studien stützen den Einsatz einer Monotherapie mit Capecitabin bei der Behandlung von Patientinnen, bei denen eine Chemotherapie mit Taxanen und Anthrazyklinen versagt hat oder bei denen eine weitere Behandlung mit Anthrazyklinen nicht angezeigt ist. In diesen Studien wurden insgesamt 236Patientinnen mit Capecitabin behandelt (1.250mg/m2 zweimal täglich über 2Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Behandlungspause). Die objektiven Gesamtansprechraten (Bewertung des Untersuchungsle­iters) betrugen 20% (erste Studie) und 25% (zweite Studie). Die mittlere Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung betrug 93bzw. 98Tage. Die mittlere Überlebensrate betrug 384bzw. 373Tage.

Alle Indikationen

Eine Meta-Analyse von 14klinischen Studien mit Daten von mehr als 4.700Patienten, die mit Capecitabin als Monotherapie oder Capecitabin in Kombination mit verschiedenen ChemotherapieS­chemata in mehreren Indikationen behandelt worden waren (Kolon-, Kolorektal-, Magen- und Mammakarzinom), zeigte, dass Patienten mit Capecitabin, die ein Hand-Fuß-Syndrom entwickelten, ein längeres Gesamtüberleben hatten als Patienten, die kein Hand-Fuß-Syndrom entwickelten: medianes Gesamtüberleben 1.100Tage (95-%-K.I. 1.007– 1.200) vs. 691Tagen (95-%-K.I.

638– 754), mit einer Hazard Ratio von 0,61 (95-%-K.I. 0,56–0,66).

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Xeloda eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in den Anwendungsgebieten Adenokarzinom des Kolons, Rektums, Magens und Mammakarzinom gewährt (siehe Abschnitt 4.2bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2Pharmakoki­netische Eigenschaften

Die pharmakokinetischen Parameter für Capecitabin wurden in einem Dosisbereichvon

502– 3.514mg/m2/Tag untersucht. Die Parameter für Capecitabin, 5‘-Desoxy-5-fluorocytidin (5'-DFCR) und 5‘-Desoxy-5-fluorouridin (5'-DFUR) waren am Tag 1ähnlich wie am Tag 14.Die AUC von 5-FU war am Tag 14um 30% bis 35% höher. Aufgrund einer nicht linearen Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten verringert eine Dosisreduktion von Capecitabin die systemische Verfügbarkeit von 5-FU stärker als dies bei einer Dosisproporti­onalität zu erwartenwäre.

Resorption

Nach oraler Gabe wird Capecitabin schnell und umfassend resorbiert und danach umfassend zu den Metaboliten 5'-DFCR und 5'-DFUR umgewandelt. Eine Einnahme mit der Nahrung verringert zwar die Geschwindigkeit der Capecitabin-Resorption; dies hat jedoch nur geringen Einfluss auf die AUC für 5'-DFUR und auf die AUC des Folgemetaboliten 5-FU. Bei einer am Tag 14mit der Nahrung aufgenommenen Dosis von 1.250mg/m2 betrugen die maximalen Plasmakonzentra­tionen (Cmax in pg/ml) für Capecitabin, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU und FBAL 4,67; 3,05; 12,1; 0,95sowie 5,46.Die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentra­tionen (Tmax in Stunden) betrug 1,50; 2,00; 2,00; 2,00sowie 3,34.Die ÄUCo—vWerte in pg h/ml betrugen 7,75; 7,24; 24,6; 2,03sowie36,3.

Verteilung

In-vitro -Untersuchungen mit menschlichem Plasma haben gezeigt, dass Capecitabin zu 54%, 5'-DFCR zu 10%, 5'-DFUR zu 62% und 5-FU zu 10% an Eiweiß, vornehmlich an Älbumin, gebundenwird.

Biotransformation

Capecitabin wird zuerst durch die hepatische Carboxylesterase zu 5’-DFCR metabolisiert, welches dann durch die Cytidin-Deaminase, die vornehmlich in der Leber und im Tumorgewebe lokalisiert ist, zu 5’-DFUR umgewandelt wird. Die weitere katalytische Äktivierung von 5‘-DFUR erfolgt dann durch die Thymidin-Phosphorylase (ThyPase). Die Enzyme, die in die katalytische Äktivierung involviert sind, finden sich sowohl im Tumorgewebe als auch in gesundem Gewebe, dort jedoch üblicherweise in geringerer Konzentration. Die stufenweise enzymatische Biotransformation von Capecitabin zu 5-FU führt zu höheren Konzentrationen von 5-FU im Tumorgewebe. Im Falle kolorektaler Tumoren scheint die Bildung von 5-FU zum großen Teil in tumoralen Stromazellen lokalisiert zu sein. Nach oraler Gabe von Capecitabin an Patienten mit Kolorektalkarzinom betrug das Verhältnis der 5-FU-Konzentration im kolorektalen Tumor zu der im angrenzenden Gewebe 3,2 (Bereich 0,9bis 8,0). Das Verhältnis der 5-FU-Konzentration im Tumor zu der im Plasma betrug 21,4 (3,9bis 59,9; n = 8), wohingegen das Verhältnis im gesunden Gewebe zu dem im Plasma mit 8,9 (3,0bis 25,8; n = 8) bestimmt wurde. Äus der Bestimmung der Thymidin-Phosphorylase-Äktivität ging hervor, dass diese im primären kolorektalen Tumorgewebe viermal so groß war wie im angrenzenden gesunden Gewebe. Nach immunhistoche­mischen Studien scheint die Thymidin-Phosphorylase zum großen Teil in tumoralen Stromazellen lokalisiert zusein.

5-FU wird durch das Enzym Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) weiter zu dem deutlich weniger toxischen Dihydro-5-fluorouracil (FUH2) katabolisiert. Das Enzym Dihydropyrimidinase spaltet den Pyrimidin-Ring zu 5-Fluoroureidopro­pionsäure (FUPÄ). Schließlich spaltet die ß-Ureido-Propionase FUPA zu a-Fluoro-ß-alanin (FBÄL), das mit dem Urin ausgeschieden wird. Die Aktivität der Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) ist geschwindigke­itsbestimmend. Ein Mangel an DPD kann zu einer erhöhten Toxizität von Capecitabin führen (siehe Abschnitt 4.3und4.4).

Elimination

Die Eliminationshal­bwertszeiten (t1/2 in Stunden) für Capecitabin, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU und FBAL betrugen 0,85; 1,11; 0,66; 0,76sowie 3,23.Capecitabin und seine Metaboliten werden vorwiegend mit dem Urin ausgeschieden. 95,5% der verabreichten Dosis wurden im Urin wiedergefunden, wobei FBAL der Hauptmetabolit ist (57% der Dosis). Ungefähr 3% der verabreichten Dosis wird unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Die Ausscheidung über die Fäzes ist minimal (2,6%).

Kombinationsthe­rapie

Phase-I-Studien, die die Auswirkungen von Capecitabin auf die Pharmakokinetik von Docetaxel oder Pacl*taxel und umgekehrt untersuchten, zeigten keinen Effekt von Capecitabin auf die Pharmakokinetik von Docetaxel oder Pacl*taxel (Cmax und AUC) und keinen Effekt von Docetaxel oder Pacl*taxel auf die Pharmakokinetik von 5’-DFUR.

Pharmakokinetik in speziellen Populationen

Nach Capecitabin Behandlung von 505Patienten mit Kolorektalkarzinom in einer Dosierung von 2×1.250mg/m2/Tag wurde eine populationsphar­makokinetische Analyse durchgeführt. Geschlecht, Vorhandensein oder Fehlen von Lebermetastasen vor Behandlungsbeginn, Karnofsky-Performance-Status, Gesamtbilirubin, Serumalbumin, ASAT und ALAT hatten keinen statistisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von 5‘-DFUR, 5-FU undFBAL.

Patienten mit Leberfunktion­sstörungen aufgrund von Lebermetastasen: Gemäß einer Pharmakokinetik­studie bei Krebspatienten mit einer leichten bis mäßigen Leberfunktion­sstörung aufgrund von Lebermetastasen kann die Bioverfügbarkeit von Capecitabin und die 5-FU-Exposition im Vergleich zu Patienten ohne Leberfunktion­sstörung erhöht sein. Es liegen keine pharmakokinetischen Daten für Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörungvor.

Patienten mit Nierenfunktion­sstörung:

Aufgrund einer Pharmakokinetik­studie bei Krebspatienten mit leichter bis schwerer Nierenfunktion­sstörung gibt es keinen Beweis für eine Auswirkung der Kreatinin-Clearance auf die Pharmakokinetik von Capecitabin und 5-FU. Es wurde gefunden, dass die Kreatinin-Clearance die systemische Exposition an 5‘-DFUR und FBAL beeinflusst (Zunahme der AUC um 35% bzw. 114%, wenn sich die Kreatinin-Clearance um 50% erniedrigt). FBAL ist ein Metabolit ohne antiproliferative Aktivität.

Ältere Patienten : Nach den Ergebnissen populationsphar­makokinetischer Analysen, die Patienten in einem breiten Altersbereich (27bis 86Jahre) und 234Patienten (46%) mit einem Alter von mindestens 65Jahren umfasste, hat das Alter keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von 5‘-DFUR und 5-FU. Die AUC von FBAL nahm mit dem Alter zu (eine 20%ige Zunahme im Alter hat eine 15%ige Zunahme der AUC von FBAL zur Folge). Diese Zunahme beruht wahrscheinlich auf einer Veränderung der Nierenfunktion.

Ethnische Faktoren : Nach oraler Gabe von 825mg/m2 Capecitabin zweimal täglich über 14Tage hatten japanische Patienten (n = 18) eine um ca. 36% niedrigere Cmax und eine um 24% niedrigere AUC für Capecitabin als kaukasische Patienten (n = 22). Die japanischen Patienten hatten ebenso eine um ca. 25% niedrigere Cmax und eine um 34% niedrigere AUC für FBAL als kaukasische Patienten. Die klinische Relevanz dieser Unterschiede ist unbekannt. Hinsichtlich der Plasmaspiegel anderer Metaboliten (5’-DFCR, 5’-DFUR und 5-FU) traten keine signifikanten Unterschiedeauf.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

In Toxizitätsstudien mit täglicher Verabreichung kam es bei wiederholter Gabe von Capecitabin beim Cynomolgus-Affen und bei Mäusen zu den für Fluorpyrimidine typischen Toxizitätszeichen im Magen-Darm-Trakt sowie dem Lymphsystem und dem Blutbildungssystem. Diese Befunde waren reversibel. Unter Capecitabin wurde eine toxische Wirkung auf die Haut beobachtet, die durch degenerative/re­gressive Veränderungen gekennzeichnet war. Capecitabin induzierte keine toxischen Leber- oder ZNS-Veränderungen. Eine kardiovaskuläre Toxizität (z. B. PR- und QT-Intervall-Verlängerungen) wurde bei Cynomolgus-Affen nach intravenöser Gabe (100mg/kg) aber nicht nach wiederholter oraler Gabe (1.379mg/m2/Tag) beobachtet.

Eine Karzinogenitätsstu­die über zwei Jahre an der Maus ergab keinen Hinweis auf eine Karzinogenität von Capecitabin.

Während Routine-Fertilitätsstudien führte die Gabe von Capecitabin bei weiblichen Mäusen zu eingeschränkter Fertilität; dieser Befund war jedoch nach einem behandlungsfreien Intervall reversibel. Zusätzlich traten während einer 13-wöchigen Studie an männlichen Mäusen atrophische und degenerative Veränderungen an den Reproduktionsor­ganen auf; dieser Befund war jedoch nach einem behandlungsfreien Intervall reversibel (siehe Abschnitt4.6).

In Studien zur Embryotoxizität und Teratogenität an Mäusen wurden dosisabhängig vermehrt Fruchtresorptionen und teratogene Veränderungen beobachtet. Bei Affen kam es bei hohen Dosen zu Aborten und Embryoletalität; Zeichen für eine Teratogenität ergaben sich jedochnicht.

Capecitabin wirkte in vitro bei Bakterien (Ames Test) oder Säugerzellen (Chinesischer Hamster V79/HPRT Genmutationstest) nicht mutagen. Wie andere Nukleosidanaloga (d. h. 5-FU) erwies sich Capecitabin jedoch bei humanen Lymphozyten (in vitro ) als klastogen und ein positiver Trend zeigte sich bei Maus-Knochenmark-Micronukleustests (in vivo).

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Tablettenkern

Lactose,

Croscarmellose-Natrium,

Hypromellose (3mPa.s),

Mikrokristalline Cellulose, Magnesiumstearat.

Filmüberzug

Hypromellose (3mPa.s),

Titandioxid,

Eisen(III)-hydroxid-oxid,

Eisen(III)-oxid,

Talkum.

6.2 inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 dauer der haltbarkeit

3Jahre.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 art und inhalt des behältnisses

PVC/PVDC-Blisterpackungen

Xeloda 150mg Filmtabletten

Packungsgröße zu 60Filmtabletten (6Blisterpackungen zu je 10Tabletten)

Xeloda 500mg Filmtabletten

Packungsgröße zu 120Filmtabletten (12Blisterpac­kungen zu je 10Tabletten)

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Verfahrensweisen zur sicheren Handhabung zytotoxischer Arzneimittel sind zu beachten.

7. inhaber der zulassung

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Straße 179639Grenzach-Wyhlen Deutschland

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/00/163/001

EU/1/00/163/002

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 02.Februar 2001

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 09.Februar2006